近15年文献报告的胰岛素自身免疫综合征71例荟萃分析

徐太军

(南京扬子医院内二科，南京210048)



近15年文献报告的胰岛素自身免疫综合征71例荟萃分析

徐太军

(南京扬子医院内二科，南京210048)

[摘要]目的：了解胰岛素自身免疫综合征的临床特点，提高诊治水平。方法：以“胰岛素自身免疫综合征”为关键词，通过中国知网对近15年文献报告的IAS病例71例，进行回顾性分析，统计其病史、临床表现、胰岛素水平、治疗及预后等。结果：71例IAS中有甲状腺功能亢进症病史40例，发病前服用甲巯咪唑有31例；低血糖发作有明显规律的43例，其中有30例在夜间或凌晨发作；有35例出现意识障碍，该类患者的发作时血糖水平较低，胰岛素水平较高；36例予激素治疗，26例仅停服诱发药物，激素治疗的IAA转阴时间较短；缓解的有69例，1例因自动出院预后不详，1例因合并胸膜间皮瘤死亡。结论：IAS是引起严重自发性低血糖的重要病因之一，临床较为少见，常合并自身免疫性疾病及服用羟基药物诱发，出现意识障碍的患者应及时激素治疗，正确治疗一般预后良好。

[关键词]胰岛素自身免疫综合征；严重低血糖；胰岛素自身抗体；甲状腺功能亢进症

胰岛素自身免疫综合征(Insulin autoimmune sydrome，IAS)是引起临床严重低血糖的重要病因之一，临床较为少见，易延误治疗。国内IAS以个案报道为主，目前共报道约百余例，为提高认识，提高诊治水平，现就中国知网收录的近15年文献报道的IAS病例71例，进行回顾性荟萃分析，总结分析其临床特点。

1资料与方法

1.1研究对象通过中国知网(www.cnki.net)，以“胰岛素自身免疫综合征”为关键词对2000年1月1日至2015年1月1日的文献进行检索，共搜索出相关论文90篇，排除重复性报告，排除病史不详的文献，找出有完整病史的病例共71例，进行回顾性荟萃分析。

1.2纳入标准纳入病例要有完整的病史、实验室检查、治疗及预后等资料。纳入标准：①有自发性低血糖症状；②存在血清胰岛素自身抗体(Insulin autoantibodies，IAA)；③低血糖发作时血浆胰岛素水平显著升高；④排除胰岛素瘤及其他原因低血糖。

2结果

2.1一般资料71例患者年龄9～82岁，平均为(45.9±23.5)岁。其中男35例，平均年龄(53.2±16.6)岁；女36岁，平均年龄(39.8±14.9)岁，男女年龄比较统计学有差异性(P=0.043)。有甲亢病史的有40例，占56.33%(40/71),其中确诊为Graves病15例；硬皮病1例，系统性红斑狼疮1例，类风湿关节炎1例，结核1例；无明显既往疾病史有23例。50例有用明显诱发药物，占70.42%(50/71)，其中服用甲巯咪唑31例，占43.66%(31/71)，应用外源性胰岛素有3例，硫普罗宁2例，卡托普利1例，异烟肼1例，青霉胺1例，丙硫氧嘧啶1例。21例无明显用药史。其中1例被误诊为癔病，1例被误诊为甲状腺功能亢进症。

2.2临床表现71例病例中均有低血糖发作，发作时有35例出现意识障碍，占49.29%(35/71)，其中抽搐有3例，昏迷有15例。该类患者(n=35)低血糖发作时，血糖水平低于无意识障碍患者(n=36)[(1.32±0.85)mmol/L vs (2.16±0.82)mmol/L,P=0.037]，胰岛素水平高于无意识障碍患者[(757.64±386.87)mU/L vs (432.78±322.15)mU/L，P=0.018]。低血糖发作有明显规律的43例，占60.56%(43/71)，其中有30例在夜间或凌晨发作，有7例在餐前发作，2例在劳动时发作；12例低血糖发作无明显规律，11例未记录低血糖发作规律。空腹及低血糖时胰岛素大于1 000 mU/L的有30例，占42.25%(30/71)，其中最高的达7 408 mU/L；500～1 000 mU/L的7例，30～500 mU/L的有25例，最低的为36 mU/L。C肽在1.8～37.94 ng/mL。

2.3治疗及预后所有服用含羟基药物均立即停服，低血糖发作时临时予高糖应用。36例予激素治疗，占50.70%(36/71)，其中35例选择强的松口服，起始剂量10～40 mg/d，1例予甲泼尼龙针1.0冲击后改为泼尼松口服；2例予阿卡波糖治疗；1例予二甲双胍治疗。26例经停羟基药物或者用非羟基药物替代而无其他特殊治疗。

经积极治疗的低血糖症状在12周缓解的有69例，占97.18%(69/71)，多数在2周内缓解。1例因自动出院预后不详，1例因合并胸膜间皮瘤死亡。有IAA转阴的有46例，激素治疗(n=25)的IAA转阴时间平均为12.32周，短于非激素治疗患者(n=21)[(12.32±4.45)周 vs (19.54±5.78)周，P=0.032]。

3讨论

3.1流行病学IAS是1970年由日本Hirata首次报道的一种少见反复自发的严重低血糖症，又称Hirata病，是目前日本引起自发性低血糖症的第三病因[1]。IAS多发生40岁以上人群，男女发病无性别差异[2]，本组数据显示，女性的发病年龄早于男性。亦有报道发病的峰值年龄为60～69岁，20～29岁男女比例为1∶4[3]。IAS日本人多见，西方国家较少见，我国1985年由向大振等首次报道，既往该病易误诊为胰岛素瘤、癫痫、精神疾病等[4]。

3.2发病机制IAS的发病机制目前尚不明确，目前认为可能是在易感基因的基础上，与自身免疫缺陷及服用某些药物诱发产生胰岛素自身抗体(IAA)等方面共同作用。研究显示，90%以上的日本患者基因表达为HLA-DR4，DRB1*0406易感，提示IAS与HLA-DR4等位基因高度相关[5]，我国目前IAS患者进行基因检测较少。IAS常发生于有Graves病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。高效价的胰岛素自身抗体(IAA)是IAS产生严重低血糖的关键，且IAA多数是由某些药物免疫反应诱发[6]，常见的药物有：①含巯基药物，巯基与胰岛素分子上的二硫键作用改变胰岛素的免疫原性，引起免疫反应而导致IAA的产生。常见含巯基药物有甲巯咪唑、卡托普利、谷胱甘肽、硫普罗宁、a-硫辛酸等。②近年来也有不含巯基的药物引起IAS的报道，如青霉素G、青霉胺、异烟肼、丙硫氧嘧啶、a-干扰素等，可能与机体的某些遗传点位有关[7]，不含巯基药物导致IAS的机制有待进一步研究阐明。③外源性胰岛素，既往动物胰岛素基本都能产生IAA，重组人胰岛素仍可引起对自身蛋白的免疫反应产生IAA，但IAA滴度有所下降。④少数患者尚未发现明显诱发因素[8]。有研究显示，IAS患者的IAA具有低亲和力及高结合容量的特点[9]，进食刺激机体产生的胰岛素与IAA结合不能发挥降糖作用，进一步刺激胰岛细胞继续分泌胰岛素，胰岛素与IAA的结合也阻止胰岛素的解离。随着胰岛素分泌减少，机体的游离胰岛素和IAA结合的胰岛素间的平衡破坏，胰岛素与IAA结合的复合物发生解离，大量的胰岛素迅速释放到血液中造成严重的低血糖。胰岛素与IAA的结合与解离如何调控目前尚不清楚。

3.3临床表现IAS的临床表现以自发性低血糖症状为主，轻者开始以饥饿感、焦虑、头痛等副交感神经兴奋的症状为主，随着血糖的下降，可出现手颤、出汗、心悸、皮肤苍白等交感神经兴奋症状，重者出现抽搐及昏迷。有研究认为IAS的低血糖发作并无明显规律，可以空腹、餐后、夜间[10]。本组数据表明，有近一半(49.29%)患者低血糖时出现过意识障碍，且该类患者发作时血糖水平较低，胰岛素水平较高。大多数(60.56%)患者低血糖发作有明显规律，以夜间及凌晨为主。笔者认为，可能IAS患者的餐后早期，IAA与胰岛素结合引起高血糖，而餐后后期IAA与胰岛素的解离使大量胰岛素释放引起严重低血糖，而夜间间隔时间长，且患者在睡眠中无法进食，无法被人识别不适症状，常出现昏迷。

IAS的患者通常有较高的胰岛素浓度，常大于100 mU/L，部分患者可大于1 000 mU/L，而其他原因的低血糖胰岛素浓度不会超过其正常的10倍[11]，IAS患者的C肽是升高的，但测得总C肽浓度远低于血中胰岛素浓度，呈现C肽与胰岛素分离状态[12]。

3.4诊断与鉴别诊断IAS的临床特征包括：①有自发性低血糖的临床表现，发作时血糖明显降低；②常合并有Graves病、系统红斑狼疮等自身免疫性疾病，发病前有服用羟基药物；③血中存在高效价的胰岛素自身抗体(IAA)；④低血糖时血浆免疫反应性胰岛素显著升高。其中③④是诊断IAS的关键，但要排除胰岛素瘤及其他原因的低血糖症[13]。胰岛素瘤存在低血糖症及高浓度的血浆胰岛素，由于小的胰岛素瘤常难定位诊断，且IAS患者的胰腺可出现水肿，病理可见胰岛细胞增生，故既往有不少IAS误诊为胰岛素瘤进行手术的报告。胰岛素瘤患者体内无IAA，另外胰岛素瘤血浆胰岛素水平远低于IAS，一般认为，当血浆胰岛素大于1 000 mU/L，不太可能是胰岛素瘤，故检测IAA及胰岛素水平有利于鉴别[14]。其他病因的低血糖症通过病史及相关检查一般可以鉴别。

3.5治疗与预后IAS治疗目的是纠正低血糖及消除IAA[15]。轻症患者及时停用诱发药物，少食多餐，以碳水化合物为主，大多数患者的低血糖症状可明显改善。低血糖不能缓解或者体内存在高滴度IAA时，可在停诱发药物、静脉补充葡萄糖的同时加激素或免疫抑制剂，极其严重的患者可进行血浆置换。激素多选择泼尼松口服，起始剂量为10～30 mg/d，据病情逐步减量，总疗程为2～12周。绝大多数IAS患者在2～12周低血糖症状消失，IAA多数在半年内转阴。本组数据表明，激素治疗的患者IAA转阴时间较短。笔者认为，低血糖时出现意识障碍的患者，应及时予激素治疗，激素可改善机体低血糖状态时的应激能力，能及时抑制体内高浓度的IAA解离，且有保护低血糖时的神经损害作用。另外激素对治疗患者合并的自身免疫性疾病有一定作用。

综上所述，IAS是临床少见但引起低血糖症的重要病因，早期识别可避免不必要的手术，避免反复严重的低血糖引起神经损害。对低血糖反复发作的病人，尤其合并有免疫性疾病、服用含羟基药物的患者，应及时监测胰岛素水平及IAA,伴有意识障碍的IAS应及时予激素治疗，正确治疗预后良好。

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[收稿2015-09-16]

(编辑张晓舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.027

作者简介：徐太军(1980年-)，男，主治医师，主要从事临床内科方面研究，E-mail：shi2009jian@163.com。

中图分类号R587.3

文献标志码A

文章编号1000-484X(2016)07-1053-03

Analysis of 71 cases of insulin autoimmune syndrome

XU Tai-Jun.

Nanjing Yangzi Hospital Medical Department II, Nanjing 210048,China

[Abstract]Objective:To know the clinical features of insulin autoimmune syndrome to improve diagnostic level.Methods: Focused on "insulin autoimmune syndrome (IAS)",to make retrospective analysis by summarizing medical history,clinical manifestations,insulin levels,treatment and prognosis of 71 IAS cases recently fifteen years reported in the literature on CNKI.Results: Among the 71 IAS cases,there were 40 cases with a history of hyperthyroidism,31 cases taking methimazole before onset and 43 cases with hypoglycemic episodes with clear regularity,of which 30 cases hypoglycemic episodes occurred during the night or on early morning.35 cases had disorders of consciousness and such patients had lower blood glucose level and higher insulin level; 36 cases received hormone therapy with shorter time for IAA turning negative,and 26 cases only stopped taking the causative drug; 69 cases have a remission,1 case prognosis was unknown due to auto-discharge,and 1 case dies of combined pleural endotheliomas.Conclusion: IAS is one of the important causes of severe spontaneous hypoglycemia and is clinically relatively rare.It often combines with autoimmune diseases,induced by hydroxyl drug and vulnerable to disturbance of consciousness.Patients who have disorders of consciousness should be treated with hormonotherapy in time.Early identification and appropriate treatment generally lead to good prognosis.

[Key words]Insulin autoimmune syndrome (IAS); Severe hypoglycemia; Insulin autoantibodies；Hyperthyroidism