阿昔莫司与阿托伐他汀钙联用的临床药理作用分析

王 剑（辽宁电力中心医院，辽宁 沈阳 110006）

阿昔莫司与阿托伐他汀钙联用的临床药理作用分析

王 剑
（辽宁电力中心医院，辽宁 沈阳 110006）

阿托伐他汀是临床上较为常见的一种口服调脂药，其功效通过降低低密度脂蛋白和三酰甘油有效发挥出来，但疗效和个体之间的差异较大，因而在临床使用上仍然存在一定的局限性。而阿昔莫司主要功用是将胆固醇降低，从而实现高密度脂蛋白水平的提高，但其存在较为明显的不良反应，因而也未在临床上得到广泛应用。由此可见，两组调脂药单独使用临床疗效并不明显，均存在一定的缺陷。而研究表明，有效联合阿昔莫司与阿托伐他汀钙，则可以取得较为理想的效果。本文主要对阿托伐他汀联合阿昔莫司应用的临床药理作用作一综述。

阿托伐他汀；阿昔莫司；药理作用

心血管疾病的重大危险因素主要包括三种，分别为：高、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白A。阿托伐他汀得功用是降低血胆固醇，有效预防心血管疾病、中风等，且作用时间长、降脂作用好、见效快、不良反应小等，是较为理想的一种降血脂药物。阿昔莫司作为临床上的一种新型烟酸衍生物，自身结构发生变化，因而在抵抗胰岛素、调血脂等方面的功效都比烟酸优越，且可以降低血液中的总胆固醇和三酰甘油浓度，促进高密度脂蛋白合成，降低脂蛋白水平［1］。但是，单用阿昔莫司，虽然也取得一定的疗效，效果并没有合并二者疗效明显。

1　临床药代动力学的特征

阿托伐他汀口服1～2 h后，患者的血浆浓度将会大幅度提高，在肝脏选择上有高度灵活性，并且通过OATP转运，CYP3A4代谢。14 h为平均半衰期，主要经由肝脏、肝外代谢后，通过胆汁进行清除。口服相同剂量的阿托伐他汀，发现不同患者之间的血药浓度差异较大。分析其原因，发现患者的性别、年龄、肝肾功能等指标的差异对药物的吸收和代谢产生较大影响，且药物的吸收转运体、代谢酶、药效酶基因多态性等也直接影响了药物的吸收代谢［2］。有学者研究得知521CC基因型携带者的阿托伐他汀的AUC0-48h比TT基因型携带者大概高144%，差异显著（P＜0.001）。这表明阿托伐他汀的血药浓度受基因多态性影响较大。另一项阿托伐他汀治疗中CYP3A4对疗效的具体影响试验中，340例高胆固醇患者接受了CYP3A4基因分型，结果得出：从低密度脂蛋白胆固醇下降层面上说，野生型患者较突变型患者幅度更加大。然而，联合多个基因多态性对血药浓度具体影响目前尚未得出定论。口服阿昔莫司吸收较快，且完全，90%可以通过原形药物经由肾脏向体外排出［3］。跟阿托伐他汀药比起来，它的药代动力学机制相对简单得多。联合应用阿托伐他汀、阿昔莫司两药时，由于它们的代谢及排泄途径存在差异，由此可以推出，二者之间的消除作用不大，但是否对药物分布、吸收有影响，影响有多大尚待深究。但可以肯定的是，联合阿昔莫司及他汀类降脂药在高脂血症治疗中具有不可复制的优点，如安全、有效。

2　临床疗效评价

阿昔莫司可以有效降低血液中的总胆固醇和三酰甘油的浓度，有效合成高密度脂蛋白，并在一定程度上控制了载脂蛋白A水平，是临床上较为理想的糖尿病合并血脂异常患者治疗用药。有报道指出，选取5000例心血管患者通过服用一种调血脂药来治疗，治疗3～6年后，发现达到疗效的仅有20%～40%。这就意味着单一用药并不能取得确切、明显的疗效［4］。在186例混合性高脂血症患者中进行阿托伐他汀钙联合阿昔莫司治疗，阿托伐他汀组（52例）、阿昔莫司组（54例）、联合治疗组（80例），疗程12周。结果显示：从三酰甘油、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇等指标变化情况来看，联合治疗组的变化幅度最大，这三项指标均得到有效降低，而血清高密度脂蛋白胆固醇升高幅度明显比单用组好，差异显著（P＜0.01）。由此可知，阿托伐他汀联合阿昔莫司在降血脂方面可以取得较好的效果，且这是单药作用难以比拟的。复方制剂促使体内的各组分的协同作用得到最充分的发挥，体内的血药浓度波动情况减少，患者的服药次数减少，有效提高了其依从性。然而，阿托伐他汀钙、阿昔莫司复方制剂专门的研究或文献目前尚未报道。推进市场的同类型复方制剂目前只有辛伐他汀、洛伐他汀烟酸缓释片两种。一项研究表明，辛伐他汀烟酸缓释片在混合性高血脂患者治疗中具有重要功效，每日口服适量药物后，患者血脂有效下降［3］。上述两种复方制剂虽然在治疗中起到较好效果，但由于较常见烟酸不良反应，因而在临床的应用上存在一定的局限性。中国健康男性志愿受试者进行单次口服10 mg阿托伐他汀后，发现阿托伐他汀药的代动力学参数之间的差异并不大（P＜0.05）。这试验结果跟另一文献报道的中国健康男性志愿受试者进行单次口服250 mg阿昔莫司后，阿托伐他汀药的代动力学参数之间接近均衡这一结果近似。由此可知，联用阿托伐他汀与阿昔莫司，彼此药代动力学之间的行为改变并不明显，可能药代动力学之间的相互作用并不存在。但由于单次服药方面理论支撑相对薄弱，很有必要对相关影响因素进行严格控制，在此基础上，通过自身对照与平行对照设计方式实现更深一步的研究［5］。

3　复方制剂较单药疗效的比较

有研究表明，在比较单用烟酸缓释片、单用洛伐他汀及洛伐他汀烟酸缓释片的疗效时，得出的结果是三种方式均能使低密度脂蛋白胆固醇不同程度的降低，而洛伐他汀组和烟酸缓释片组促使高密度脂蛋白胆固醇升高，洛伐他汀烟酸缓释片有效降低了三酰甘油和脂蛋白A。此外，研究还发现即使单药洛伐他汀用药量升高，也不能获得更理想的治疗效果。而临床只需使用剂量较少的洛伐他汀烟酸缓释片便能达到较好的效果，究其原因为复方制剂中烟酸类与他汀类存在不同的作用机制，二者有着互补的药理作用，因而取得的疗效也是较为全面的。至于安全性，洛伐他汀的不良反应发生率9%～10%，烟酸20%～23%，而复方制剂18%～19%。这就表明，烟酸缓释片在有效性及安全性等方面都比单独使用的理想。由此可见，复方制剂在临床治疗中可取得较为理想的效果，但在配制新型复方剂制剂的时候，如若能够结合比上述两个复方成分的安全性、有效性更好的他汀类及烟酸类药物，将可能获得更为理想的功效［6］。

阿托伐他汀是一种创新型3-羟基-3甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，能够有效抑制限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶在合成胆固醇过程中的具体作用，通过有效降低低密度脂蛋白和三酰甘油来将自身应有功效发挥出来。而阿昔莫司做出临床上的一种创新型烟酸衍生物，自身调脂作用主要通过提高高密度脂蛋白、减低总胆固醇的水平来发挥。目前，临床一般通过将这2种药物联合使用来达到调节血脂水平的目的。混合高血脂及严重高血脂患者中有效进行阿托伐他汀钙联合阿昔莫司治疗，可以取得较为理想、确切的效果，且安全性较好，值得临床的推广使用。然而，药代动力学研究还需要更加系统和全面，应该进一步探讨联用药代动力学的具体特征。

［1］ 乙成成，刘雯雯，张颖秋.低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值与动脉粥样硬化的关系［J］.第二军医大学学报，2011，32（2）： 224-226.

［2］ 张娜娜，杨志明.联合应用阿昔莫司和阿托伐他汀治疗低高密度脂蛋白胆固醇血症的疗效及安全性［J］.心脏杂志，2008，20（2）：190-192.

［3］ 吴永杰.阿托伐他汀和阿昔莫司联合治疗高脂血症的临床观察［J］.医药论坛杂志，2010，31（11）： 173-174.

［4］ Pasanen MK，Fredrikson H，Neuvonen PJ，et al.Different effect of SLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics of atorvastatin androsuvastatin［J］.Clin Pharmacol Ther，2011，82（6）： 726-733.

［5］ 袁钊，温金华，熊玉卿.基因组学相关基因遗传多态性对他汀类药物代谢、转运及药效的影响［J］.中国医院药学杂志，2012，32 （5）：371-375.

［6］ Bays H.Existing and investigational combination drug therapy for high-densitylipoprotein cholesterol［J］.Am J Cardiol，2012，109（12）：30-43.

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1671-8194（2016）23-0032-02