注意缺陷多动障碍相关脑网络结构及功能磁共振研究进展
2016-01-30郭润蒲杜亚松
郭润蒲 杜亚松
·综 述·
注意缺陷多动障碍相关脑网络结构及功能磁共振研究进展
郭润蒲*杜亚松*
注意缺陷多动障碍 脑网络 结构MRI功能MRI
注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disor⁃der，ADHD）是最常见的儿童神经发育障碍，国外研究报道学龄儿童ADHD患病率3%～11%，男女比例为4～9：1，我国对7项大型研究的meta分析报道患病率为4.31%～5.83%[1]。ADHD主要特征是注意力不集中、活动过多和冲动行为，这些行为表现常导致学习困难，工作和社交功能受损。结构和功能神经影像学研究发现ADHD儿童和成人都存在神经功能缺陷，特别是与注意力和执行功能相关的网络，说明ADHD的异常行为表现存在其神经生物学基础。本文总结和整合ADHD相关脑网络研究，讨论相关研究结果，探讨ADHD症状病理生理学机制。
1 基于结构磁共振成像（structural magnetic reso⁃nance imaging，sMRI）的ADHD脑网络研究
sMRI技术能够客观地记录下不同脑组织的结构，是研究脑解剖和识别脑结构改变的主要影像工具，常用的sMRI方法包括基于体素的形态测量法和皮层厚度测量法等。
CASTELLANOS等[2]在关于ADHD儿童青少年sMRI研究中发现，和正常对照相比ADHD儿童大脑和小脑体积整体减少4%～5%。之后其他sMRI研究也有相似发现，如患儿额叶、前、后扣带回、中央前回、尾状核、胼胝体、小脑等区域存在体积减少[3]。并且ADHD儿童和正常对照相比全脑皮层灰质厚度变薄[4]。而ADHD成人的研究发现，和正常对照相比，患者在双侧背外侧前额叶、眶额叶皮层、前后扣带回皮层和颞枕顶叶连接处区域的皮层厚度明显变薄[5]。一项长期随访研究发现，ADHD儿童和正常对照组皮层萎缩的速率均与多动和冲动的严重程度呈负相关[6]。
ADHD儿童基底节区域也存在结构异常，如基于体素和感兴趣区（region of interest，ROI）变形分析的sMRI研究发现ADHD儿童苍白球、壳核、尾状核体积减少[7]。但是ADHD成人和正常对照相比，没有发现基底节区域有体积差别[7-8]。临床研究发现ADHD多动冲动症状随着时间推移而明显减轻，然而注意缺陷症状很少消失[9]，ADHD成人的纹状体体积和正常人相近，这也许可以解释许多临床案例中ADHD患者成年后多动冲动症状消失。今后尚需通过更多的横向和纵向研究，理清ADHD发展轨迹与纹状体及其相关通路的关系。
目前基于体素和ROI的sMRI研究还发现ADHD患者全脑灰质和白质体积显著减少，特别是前额叶皮层存在显著的区域发育障碍，主要包括眶额叶皮质、背外侧前额叶、上额叶、基底节区（纹状体和苍白球）、小脑[7]。ADHD儿童认知功能损害可能与脑网络结构改变有关，主要表现为注意集中程度、持续注意及警觉性方面存在缺陷，且易冲动，分类、概括、工作记忆和认知转移能力受损，语言阅读及抑制干扰能力缺陷，且ADHD儿童伴较多行为问题[10]。
目前，基于sMRI技术构建的ADHD脑网络还不成熟。脑网络局部解剖特征和两两节点通信模式的研究，及其与临床和行为异常的关系是未来重要研究方向。
2 基于功能磁共振成像（functional magnetic reso⁃nance imaging，fMRI）的ADHD脑网络研究
fMRI提供了一种认识正常大脑功能的方法[11-12]，并能检测疾病相关脑区域功能异常。基于任务态和静息态fM⁃RI已经被广泛应用于ADHD儿童研究，并发现患儿在额叶、颞叶、顶叶、小脑区域存在非典型功能激活[13]。国内有研究发现ADHD儿童执行功能差，与额叶皮层功能缺陷有关[14]。额叶皮层可分为5个主要功能分区：轨道区、背外侧区、内侧区、运动前区、运动区。眶额叶皮层区（orbito frontal cor⁃tex，OFC）与社交抑制和冲动控制相关[15]，此区异常功能激活可能影响ADHD儿童的行为抑制[16]。背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是最常报道与ADHD相关的功能脑区，DLPFC与计划、工作记忆和注意力处理相关[17]。另外，一项关于儿童时期被诊断ADHD的成人fMRI研究显示，患者双侧前额叶下皮层（inferior prefrontal cortices，IFC）、左顶叶、尾状核和丘脑的激活减弱，并且在执行停止和切换任务时，患者右侧额下叶、额顶叶、额叶纹状体区域间功能连接较对照组减弱[18]。
扣带回—额—顶（cingulo-frontal-parietal，CFP）认知/注意网络组成包括额叶纹状体和额顶叶通路，是大部分注意和执行功能的主要基础[3]，主要区域包含侧额极、背侧前扣带皮层（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）、DLPFC、左腹外侧前额叶皮层（ventrolateral prefrontal cortex，VLPFC）、尾状核、小脑和顶叶皮层[17]。此网络控制目标导向过程并与应变能力相关。ADHD患者在执行多种认知功能任务及静息态时，在DLPFC、VLPFC、IFC、上顶叶皮层（superior parietal cortex，SPC）等区域有明显低激活[19]。
dACC是CFP网络额叶纹状体环路的重要补充，研究一致发现ADHD患者在这个区域异常激活[20]。dACC对注意、认知、目标检测、新颖性检测、反应选择、反应抑制、错误检测、运动等起关键作用[16]。ADHD患者存在基于奖赏的决策力、反应判断、错误判断、预测任务难度等方面缺陷，这与ADHD患者dACC存在异常有关[21]。注意力任务fMRI研究发现和对照组相比，ADHD成人在dACC有低激活[3]。大量静息态fMRI研究发现，dACC和后扣带回皮层（posterior cin⁃gulate cortex，PCC）脑区功能连接紊乱，并且在背侧前扣带皮层—默认模式网络（default mode network，DMN）交互存在异常发展模式[20]。ADHD这种非典型连接可能与脑发育成熟延迟或中断有关。ADHD成人在dACC-PCC区表现出异常连接模式，而ADHD儿童表现出和同年龄正常对照相似的连接模式，提示ADHD存在非典型脑成熟[22]。另外，静息态fMRI研究发现ADHD儿童在dACC和双侧丘脑、双侧小脑、双侧岛叶存在明显增强的功能连接[23]。
丘脑是皮层—纹状体—丘脑—皮层环（cortico-stria⁃to-thalamo-cortical，CSTC）的一个关键皮层下结构，主要参与注意和认知过程。基于视觉持续注意任务的fMRI研究发现，与正常对照组相比，ADHD儿童在双侧丘脑（特别是丘脑枕核）存在显著的区域低激活，双侧丘脑枕部与右前额叶区域功能连接显著降低，右丘脑枕部与双侧枕叶区域间连接显著增强[24]。而静息态研究发现，ADHD儿童在丘脑和基底神经节区域（特别是壳核）功能连接减弱[25]。
关于ADHD大范围脑网络皮层和皮层下拓扑特征和区间功能连接改变的研究报道逐渐增多，这些研究提示ADHD患者存在系统化和更广泛的脑改变。静息态fMRI已用于识别神经网络，如DMN，腹侧注意网络，运动、视觉和执行控制系统[19]。DMN是脑区的一个分布式网络，相较于执行感觉和认知要求的任务，DMN在静息态激活更活跃。研究发现ADHD患者在DMN脑区功能连接显著减少，此外DMN与壳核和丘脑的功能连接也显著减少[25-26]。目前有研究认为，ADHD患者在这个区域去激活增加与任务难度增加和静息态到任务态转换有关[27]。而且通过运用图论方法描述全脑和区域脑通讯的局部拓扑结构，静息态fMRI研究发现，与正常对照组相比，ADHD儿童DMN存在区域效率显著增加合并全面效率减低的趋势，并且在内侧前额叶、颞叶、枕叶和皮层下区域存在显著减少的节点效率[28]。CASTELLANOS等[19]的研究也认为ADHD是DMN相关的疾病。另外，有研究运用网络基础数据（network based statistics，NBS）在皮层和皮层下90个区域发现，患者额叶—杏仁核—枕区网络和额—颞—枕脑区网络存在异常区间连接[29]。有研究报道奖赏—激励区域的区间连接损伤，还发现此区域与DMN和背侧注意网络区域的功能连接减少，提示控制和奖赏通路联系受损，是ADHD注意和多动缺陷的基础[30]。
3 总结与展望
目前神经影像学研究主要关注皮层区域及其连接，探索ADHD神经生物学基础，已发现皮层成熟延迟、（额叶、颞叶和顶叶）区域白质微结构异常、皮层激活异常、区间功能连接和全脑网络功能异常。研究提示大脑结构和功能连接缺陷与ADHD症状来自共同的病因学机制，包括多巴胺和其他因素在生长发育过程中对突触增长和修建的调节改变，导致皮层间连接模式改变，并可能持续到成年。
皮层下区域也可能与ADHD病理生理学机制相关。例如，基底节与目标导向的行为执行有关，并在ADHD儿童反应控制的行为学损害中起关键作用。神经影像学研究已发现患者基底节区，特别是纹状体，存在结构和功能缺陷，在ADHD成人和儿童中都发现额叶纹状体网络存在白质结构连接异常和非典型功能连接，并认为纹状体结构及功能连接损害与ADHD儿童多动冲动相关。
丘脑本身作用及其对皮层—纹状体和皮层—皮层通路的调节作用过去一直被忽略。但最近越来越多的sMRI和fMRI研究发现ADHD患者丘脑体积和功能连接存在异常，并且这些异常和注意缺陷指数显著相关[31]。将丘脑作为研究ADHD异常注意网络的关键可能驱动该领域进一步发展。
脑网络异常是ADHD病理生理学的核心。研究发病初期皮层下—皮层和皮层—皮层网络发育异常对理解ADHD的病理机制具有重要意义。因此，未来研究应着力于皮层下区域及皮层下区域与皮层间的关系。
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（责任编辑：肖雅妮）
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2016-03-24）
