僵人综合征的研究进展☆

李澎　尹又　庄建华

·综 述·

僵人综合征的研究进展☆

李澎*尹又*庄建华*

僵人综合征 诊疗 进展

僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病，临床上主要表现为进行性轴性肌肉强直、发作性痛性肌肉痉挛、情感和运动刺激可诱发的肌痉挛发作，血清及脑脊液中抗GAD抗体阳性，肌电图上表现为安静状态下主动肌和拮抗肌持续的运动单位活动(continuous motor unit activity，CMUA)。由于对SPS认识的相对缺乏，到目前为止，SPS的诊断仍然是临床上的难点之一。本文将从流行病学、发病机制、临床表现及分型、诊断和鉴别诊断、治疗、预后等方面对SPS做一综述。

1　流行病学

1956年，MOERSCH和WOLTMAN[1]对14例发作性肌强直痉挛、行走困难的患者进行随访，发现此病并将其命名为“stiff-man syndrome”。GORDON等[2]于1966年叙述并总结了本病的临床特征，制定了诊断标准。因临床上女性患者多见，1991年BLUM[3]等将其更名为“stiff-person syndrome”。

SPS年发病率1/100万，推测其患病率为1/100万～2/100万，好发年龄为20～50岁，女性发病率为男性的2～3倍[4]。

2　发病机制

该病目前病因未明，主要有遗传、病毒感染、自身免疫等学说。遗传研究方面，SPS患者中人类白细胞抗原的遗传易感性已有报道，70%的SPS患者中存在DQB1*0201和DRB1*0301等位基因，对照组仅有37%[5]。病毒感染可能也是SPS发生的原因之一[6]。有研究显示，GAD65特异性T细胞会与主要的DNA结合蛋白人巨细胞病毒（human cyto⁃megalovirus，HCMV）肽发生交叉反应，此外，树突状细胞可以处理HCMV衍生的表位，并且GAD65反应性T细胞可以识别该表位[7]，推测T淋巴细胞在SPS患者中起重要作用。近年的研究主要集中于自身免疫反应方面。研究显示针对谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）自身免疫可能参与上述病变的发生。GAD是谷氨酸转化为抑制性神经递质γ氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的限速酶，有GAD65和GAD67两种亚型。1988年SOLIMENA等发现GAD抗体[8]，GAD抗体主要结合GAD65，约60%～80%的典型SPS患者血清中GAD65抗体浓度显著升高[9]。将SPS患者的血清输入到动物模型时，也会导致动物表现出某些SPS的运动神经和神经精神症状[10]。然而，由于SPS临床严重程度和治疗效果好坏不一定与脑脊液和血清的GAD滴度相关，加之GAD在细胞内的位置使得抗原相对难以到达，GAD抗体的致病作用已受到人们质疑[11]。

3　临床表现及分型

SPS主要分为典型和变异型。后者包括副肿瘤性SPS、伴随强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎(progressive en⁃cephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)、局灶节段性SPS、抽动性SPS、僵人叠加综合征[4]。

3.1典型SPS典型SPS起病隐匿，早期仅仅表现为发作性肌痛，查体可见屈肌与伸肌张力同时增高、随意运动减少、肌肉肥大以及以脊柱前凸为特征的姿势异常，症状多自躯干肌开始，后逐渐扩展到到近端肌群，最后累及远端肌群。全身僵硬还可以导致患者呼吸困难、运动耐受性差及早饱感。突然出现的噪音、情绪压力、触觉刺激可诱发痉挛，患者由于缺乏正常的运动反应而表现为独特的雕像样或木头样跌倒[3]。SPS患者肌肉持续僵硬是由于主动肌和拮抗肌同时出现正常运动单元连续低频冲动，肌电图上表现为CMUA，且对于外部（躯体感觉的和声音的）刺激出现过度反应，肌电图表现为1～3次同步性的肌阵挛[4]。SPS患者还可以出现眼球运动障碍，如不良共轭凝视、核上性眼肌麻痹、扫视不良等[12]，但较少出现肌无力及感觉障碍。此外，SPS患者还经常有抑郁、焦虑、酒精滥用等表现。有研究对43例SPS患者进行随访发现，44%的患者有广场恐惧症或其他特定情境恐惧症[13]。这些患者初期易被误诊为心理性疾病，从而给予抗精神病治疗[14]。

3.2变异型SPS

3.2.1类肿瘤性SPS 占所有SPS的不足10%。类肿瘤性SPS患者临床表现与典型SPS患者相似，不同的是前者颈部及上肢僵硬更明显，而后者脊柱和下肢僵硬更显著。这与动物实验中观察到的现象相反，Amphiphysin抗体阳性的SPS大鼠躯干和后肢僵硬更明显[15]。类肿瘤性SPS与Gephyrin抗体、GAD抗体、Ri抗体相关性也有报道[16]。

3.2.2PERM本病由CAMPBELL和GARLAND在1956年首次报道[17]，其起病隐匿，复发缓解病程，通常寿命50～60年，临床表现为轴性及近端肢体僵硬患者伴肌阵挛、极高热和全身大汗，甘氨酸α1（anti-GlyR）抗体为其特征性抗体，部分病人伴随GAD抗体阳性[18]，20%的病例伴随肿瘤[19]，1/4患者需要呼吸机辅助呼吸，死亡率高达40%[20]。虽然现在仍将PERM归于典型SPS，但部分GAD抗体阴性的SPS患者中血清甘氨酸α1抗体阳性，加之病理变化及治疗方法的不同，提示PERM可能为一单独疾病[21]。PERM通常需要免疫抑制治疗，但复发频率通常很高，尤其是停止或减少免疫治疗时。

3.2.3其他 局灶节段性SPS通常表现为一侧的肢体肌肉强直或僵硬，呈非对称性，脊柱亦可正常；抽动性SPS仅见于个案报道，表现为左侧面部、舌、肩部反射性肌阵挛和僵硬，且进行性加重，同时并发纵隔肿瘤[22]；遗传性共济失调、癫痫等可以叠加SPS表现，但还有各自疾病特征，通过其他检查手段不难诊断[23]。

4　诊断和鉴别诊断

4.1诊断SPS诊断主要依据典型的临床表现，辅以电生理检查、抗体测定及对地西泮的反应，目前尚无公认的标准、指南、共识。DALAKAS[24]提出的诊断标准较为常用，具体包括：①轴性和四肢肌肉僵硬；②噪音、情绪压力、触觉刺激后的肌肉痛性痉挛；③主动肌和拮抗肌出现CMUA；④排除其他神经系统疾病引起的肌肉僵硬；⑤采用Western blot或放免方法测定血清中GAD65(或antiamphiphysin)抗体阳性；⑥苯二氮卓类药物有效。

4.2鉴别诊断①神经性肌强直：又称Isaacs综合征，临床主要表现为受累肌肉出现肌僵硬、痉挛、颤搐和无力，可持续数分钟至数小时，肌电图显示束颤电位呈双重波、三重波或多重波，运动及感觉传导速度减慢，且对安定无反应。可通过肌电图及对安定反应性相鉴别。②破伤风：通常有外伤史，典型症状是角弓反张，外界刺激引发的强烈的肌痉挛，每次发作数秒至数分钟不等。可通过有无外伤史、典型症状及肌电图CMUA能否被安定完全抑制鉴别。③此外，还需与帕金森综合征、肌张力障碍、遗传性痉挛性截瘫、运动神经元病、强直性脊柱炎、癔症等疾病相鉴别。且需除外与SPS相关的自身免疫性疾病的可能[4]。

5　治疗

5.1对症治疗 作用于GABA-A受体的地西泮单独或与作用于GABA-B受体的巴氯芬合用可以改善骨骼肌的强直阵挛。一项研究纳入99例SPS患者，地西泮（平均剂量40 mg/d）可以持续改善患者症状，有效率为100%[25]。虽然地西泮等受体激动剂效果确切，但由于药物耐受性，通常需要逐渐增加剂量，易产生嗜睡、语言不清、共济失调等不良反应。一个小的随机双盲试验表明较安慰剂组比较，左乙拉西坦对SPS患者症状改善有效[26]。鞘内注射巴氯芬用于重度SPS及PERM患者，可迅速缓解症状[27]，但须注意，突然撤药可引起严重戒断症状，严重时甚至可引起自主神经功能紊乱导致死亡。肉毒素注射可以缓椎旁肌肉疼痛[28]，脊髓刺激也可以缓解肌肉的痛性痉挛[29]。

5.2免疫调节治疗 免疫调节治疗是抗GAD抗体阳性SPS患者最主要的治疗方法[30]，一项纳入16例SPS患者的RCT研究表明，与安慰剂相比，静脉注射免疫球蛋白3个月可显著减轻患者肌肉痛性痉挛程度，降低发作频率，增强患者日常生活能力，效果可维持达1年[31]。血浆置换可作为静脉注射免疫球蛋白的替代方法，甚至每月应用一次血浆置换可作为维持治疗的方法，用于持续改善SPS患者症状[32]。利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体，通过破坏B淋巴细胞消除抗GAD抗体，已成功应用于SPS患者[33]。PERM、GAD抗体阳性的典型SPS、Amphiphysin抗体阳性的类肿瘤性SPS或其他免疫治疗效果不佳的SPS患者均可应用利妥昔单抗[34]。

6　预后

患者通常病程4～20年，预后很大程度上取决于首次诊断时间，如未及时诊断、早期处理，最终结局多为卧床[4]。而部分SPS患者即使经过对症治疗及免疫治疗，仍残留有严重症状，导致日常生活能力下降。此外，抑郁也是影响患者生活质量的重要因素。

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（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.09.014

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*第二军医大学长征医院神经内科（上海 200003）

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2016-05-02）