肠道菌群与帕金森病的相关性研究进展

陈欢　卓文燕　朱培培　徐安定

·综 述·

肠道菌群与帕金森病的相关性研究进展

陈欢*卓文燕*朱培培*徐安定**

帕金森病 肠道菌群 α-突触核蛋白

帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹，是一种慢性神经系统退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性、缺失、减少，神经元α-突触核蛋白沉积及路易小体形成为病理特征。临床表现包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状及胃肠功能紊乱、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状[1]。目前PD的发病机制尚不完全明确，近年来，不少研究发现肠道菌群紊乱在PD的运动症状及非运动症状乃至PD发病机制中起着重要作用。本文就肠道菌群紊乱与帕金森病的相关性及其免疫、神经及神经内分泌机制作一综述。

1　肠道菌群与帕金森病的相关性

人体肠道内定植了大量细菌，主要由厚壁菌、拟杆菌、放线菌、变形杆菌4个门类组成，这些细菌形成了肠内微生态菌群。肠道微生物菌群具有免疫、内分泌、神经等生理功能，不仅可保护宿主免受病原菌的侵袭，促进宿主的消化吸收、药物代谢、调节先天免疫和获得性免疫系统[2-4]。研究还发现肠道菌群紊乱与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化等慢性疾病的发病相关[5-9]。同时，多项研究均表明肠道菌群与神经系统存在紧密联系，影响大脑的活动、调节神经递质受体及神经营养因子水平[10-15]。

近年来，肠道菌群在帕金森病中的作用逐渐被认识，幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori,HP）感染与PD患者运动症状的严重程度相关。OKUSHIN等[16]对102名PD患者进行C13呼气试验评价是否HP感染，并通过评估患者临床症状发现HP阳性组运动症状程度明显重于HP阴性组。NAROZANSKA等[17]研究提示HP感染与PD运动症状波动相关，其将这种相关性归因于HP影响左旋多巴的吸收。LEE等[18]研究认为HP延缓左旋多巴的起效时间并减少PD患者的“开期”。而左旋多巴的药代动力学与是否感染HP却没有显著的关系[17,19]。

另一个与PD相关的因素是小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)。通过乳糖呼气试验和葡萄糖呼气试验，GABRIELLI等[20]的研究提示SIBO在PD患者中的发病率升高，其中PD组的SIBO发病率为54%，而健康组则只有8%。FASANO等[21]的研究发现SIBO同时影响PD患者的胃肠功能障碍及运动症状，SIBO患者具有较长的“关期”，根除SIBO可改善运动症状波动而不影响左旋多巴的药代动力学，其研究还发现服用利福昔明片可改善PD患者的运动症状波动。而TAN等[22]的研究提示SIBO加重PD患者运动症状及运动症状波动，但与PD的胃肠功能障碍无关。

近期芬兰SCHEPERJANS博士的一项研究[23]更是为肠道菌群与PD的相关性提供了重要线索。该研究纳入72例PD患者和72例对照者，发现PD患者粪便中的普雷沃氏菌属群丰度平均下降77.6%，普雷沃氏菌丰度降低和肠杆菌丰度增加与姿势不稳和步态困难的严重程度相关，姿势不稳和步态困难为主型患者肠杆菌丰度高于以震颤为主型的患者。FORSYTH等[24]通过新诊断的PD患者与健康对照组对比，发现PD组肠道通透性明显大于对照组，而这一变化与大肠杆菌对肠粘膜的作用相关。这些研究均提示肠道菌群紊乱与PD的发病中具有紧密的联系。

目前国内外关于抗帕金森病药物和肠道微生物之间的相互作用及其机制尚不完全明确[25]。SCHEPERJANS等[23]的研究发现服用儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂可增加肠杆菌科丰度，并指出COMT抑制剂是唯一与肠道微生物变化相关的药物。有研究表明HP影响左旋多巴的吸收，根除HP通过改善左旋多巴的吸收而改善患者运动症状[26]。

2　肠道菌群在帕金森病中的作用机制

2.1帕金森病的BRAAK分期 2003年，BRAAK等[27]提出了与PD不同阶段临床症状相关的病理分期假说。其根据路易体病理上的不同分布将PD分为6期。在第1、2期，也即是PD的运动症状前期，临床主要表现为嗅觉减退及便秘，此时路易体存在于嗅球、迷走神经背核，随后是脑干。当路易体出现在黑质中则为第3期，此时患者出现PD相应的运动症状。而到了第4、5、6期，可在纹状体及大脑皮层区域发现路易体存在，此阶段的病理变化与PD患者后期出现的认知功能下降相一致。由此，BRAAK认为PD在病理上是由一个存在于肠神经系统的肠粘膜下丛上未知的病原体，沿着迷走神经传入纤维通路逆向传至大脑的。后来的研究证实α-突触核蛋白即是像病毒一样在这一过程中起关键作用的物质。

2.2α-突触核蛋白在帕金森病中的作用α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)是一种由140个氨基酸残基组成的神经元蛋白。生理条件下，α-syn在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中充分表达，并参与神经递质调节，而病理性α-syn与PD发病直接相关[28]。除存在黑质等中枢神经系统外，α-syn还存在于交感、副交感神经系统及受神经丛支配的肠道及心脏等。近年研究表明，肠神经系统(enteric nervous system,ENS)损害出现于PD的早期，甚至早于CNS的参与，提示BRAAK关于α-syn沿着迷走神经从肠神经丛逆向传播至大脑的假说与这一现象相关。第一个大鼠模型的成功建立为PD的病理改变由α-syn通过主动转运从胃肠神经丛向大脑逆行传播提供了依据[29]。2015年SVENSSON等[30]在丹麦进行了一项大型流行病学研究，该研究选择5339例迷走神经干切断术及5870例高选择性迷走神经切断术患者，并分别选取健康对照组进行前瞻性研究，通过20年随访发现迷走神经切断术患者PD的发病率显著低于对照组，这一结果也支持了PD可能起源于胃肠道，由迷走神经介导并通过脑肠轴传播到脑内的学说。

LUK等[31]在健康小鼠中单次注射合成的错误折叠α-syn纤维，发现病理性α-syn蛋白可在细胞间传播，最终在大脑的互联区域中形成路易小体的帕金森α-syn团块，揭示了α-syn通过细胞之间传播并导致PD相关神经细胞死亡的机制。既往对α-syn在细胞间的传播机制尚不明确，但近期FREEMAN等[32]的研究发现α-syn的聚集及其神经细胞的内吞作用可诱导溶酶体破裂，这种破裂不仅与α-syn直接进入细胞内相关，同时也可由α-syn在细胞-细胞间传播诱导，而溶酶体破裂诱导的线粒体功能障碍及炎症反应是其导致PD的两个重要机制。该研究观察到α-syn可激活小胶质细胞的炎症反应，并通过诱发神经炎症及多巴胺神经元凋亡或死亡，并最终导致PD发生的[33-34]。

基于PD由α-syn从ENS逆向传播至大脑的临床及病理证据，可见ENS代表一种特定的环境因素在PD的发病机制中发挥着重要的作用，而ENS的变化正是由肠道菌群紊乱所触发[35]。

2.3肠道菌群在帕金森病中的作用机制肠道菌群紊乱可引起肠道屏障及肠粘膜渗透性改变，这一改变不仅可影响胃肠上皮细胞及免疫系统，同时也可作用于ENS的神经元及神经胶质细胞，并可通过致病菌及细胞因子产生的脂多糖来上调肠道局部及系统性炎症反应，其中双向的脑-肠轴在调节促炎和抗炎反应中具重要作用[34,36]。

肠道细菌通过启动天然性免疫应答反应增强α-syn的炎症作用并导致α-syn的错误折叠[37-38]。错误折叠的α-syn不仅可激活小胶质细胞分泌ROS、TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子，还可激活抗原提呈细胞，在主要组织相容性复合体-II类分子(MHC-II)和共刺激信号作用下促进原始T细胞向效应T细胞分化、克隆、增殖成Th1、Th2和Th17等细胞亚型[39-41]。Th1和Th17可穿过血脑屏障并迁移至脑内病灶，通过α-syn特异性MHC-II复合物激活小胶质细胞分泌促炎因子，激活小胶质细胞介导的天然免疫应答，产生神经毒性作用及多巴胺神经元凋亡或死亡，最终导致PD发生的[32-33,41]。

另外，遗传因素也可能在PD的脑-肠轴间起重要作用，甲基化的SNCA启动区可能影响α-syn的表达及发生PD的风险[36,40]，α-syn编码的A53T,A30P突变转基因小鼠模型在小鼠3个月时可出现明显的肠神经系统功能异常，并在肠神经系统神经节中出现α-syn免疫反应聚合体[42]。这一转基因小鼠模型不仅解释了PD发病早期的胃肠症状可在中枢神经系统症状或病理改变前出现，同时也揭示了遗传变异可能通过肠神经功能障碍影响PD。除此之外，载脂蛋白E(ApoE)的ε4等位基因已被证实可通过影响胆汁酸分泌影响肠道微生物群的构成导致生物体错误折叠从而增加PD的痴呆风险[43]。另外，与克罗恩病相关的CARD15基因多态性被发现在PD患者中过度表达，再一次提示了肠道炎症反应与PD发病机制间的相关性[44]。

3　动物模型

上述研究提示PD与肠道菌群存在密切联系，但其因果关系及具体机制仍需更多的实验研究证据进一步阐明，了解更多相关动物模型的制备具有重要的意义。虽然目前转基因动物模型构建技术相对成熟，但目前尚没有动物模型可以模拟人类PD的整个疾病过程，包括BRAAK分期系统提出的PD不同阶段病理分期并未能在任何动物模型上的得到完整表达，不同的模型具有不同的优缺点[25]。

目前，部分动物模型通过毒素诱导模拟PD发病机制，最常用的是6-羟多巴胺-1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)及鱼藤酮模型[45-46]。其中MPTP可在动物模型的肠神经系统产生选择性多巴胺神经元毒素导致肠多巴胺能神经元损失及肠蠕动改变，这是观察PD胃肠功能障碍的较好模型[47]。早期INDEN等[48]的研究发现长期口服鱼藤酮的小鼠模型体内发现选择性黑质多巴胺能神经退化、运动障碍及α-syn沉积。随后的研究发现该模型中黑质多巴胺神经元缺失不对称，这与PD早期的病理机制相符。TASSELLI等[49]通过使小鼠口服鱼藤酮4周后并未能观察到的小鼠胃肠功能障碍及ENS病理变化，然而一些其他的研究通过不同处理提供证据均表明,鱼藤酮可导致α-syn积累[25]。

关于肠道细菌检测，16s rRNA基因序列分析或霰弹枪定序法的应用，使肠道微生物的识别及分类得以实现，2012年QIN等[50]采用霰弹枪定序法成功对345名中国2型糖尿病患者的肠道微生物进行分析。而在动物模型的检测上，虽然目前实验采用传统小鼠作为实验对象，但在某种程度上小鼠的肠道菌群组成及变化与人类并不一致，比如人类肠道的主要菌群普雷沃氏菌及胃球菌属在小鼠中丰度却极低[51]。由于人类与动物间种属及饮食的巨大区别，目前尚缺乏可完整复制人体肠道微生物组成的较好的动物模型。因此未来需要更多的模型构建方法研究使这一领域得到更大的突破。其中采用将人类特殊菌株植入无菌小鼠模型建造“人性化小鼠”或许是未来该类动脉模型的应用方向[52]。

4　生物标志物及未来临床治疗方向

随着肠道微生物与PD相关性研究的进一步深入，肠道菌群有望成为PD的重要生物标志物。SCHEPERJANS博士[23]提出,肠道普雷沃氏菌丰度高的人可能患PD的风险低，但普雷沃氏菌丰度低的人却不一定是PD，因为1型糖尿病及自闭症患者同样存在较低丰度的普雷沃氏菌属，因此，粪便低丰度的普雷沃氏菌或许可作为PD的排除标准。由此可见，需要更多更广泛深入的肠道微生物分析来探明肠道细菌作为PD的生物标志物的临床价值，这对预防、早期诊断及延缓PD的进展具有重要的临床意义。

针对肠道菌群与PD间的密切联系，以肠道微生物或脑肠轴为靶点预防和治疗PD成为目前众多研究者关注的热点。目前的证据提出以下两个方向：①减少细胞内外的α-syn积聚及α-syn的细胞间传播；②基于肠道细菌的治疗。

α-syn是肠道菌群在PD作用机制中的重要物质，减少α-syn的积聚及细胞间传播可防止PD病理上的发生与进展传播[25]。WAGNER等[53]的研究中采用一个称为anle138b的低聚物调节器，其可阻止α-syn形成的结构依赖性表面抗原，目前已被体内、体外实验中广泛用于抑制细胞内α-syn聚集和病理寡聚物的形成和积累。而在另一项研究中，抗α-syn抗体通过阻止吸收α-syn进入细胞内并阻止α-syn的细胞间传播从而减少了路易小体及路易神经突触形成，同时也减少了黑质纹状体中多巴胺神经元的退化及缺失，从而阻断了PD的病理发展及传播[54]。

从肠道微生物治疗的角度，VAN等[55]采用粪便菌群移植成功治疗难治性梭状芽孢杆菌感染的研究提示菌群移植可能是治疗PD患者肠道菌群紊乱的一种方法，即采用健康捐赠者粪便微生物菌群替换PD患者肠道菌群。另一种方法是口服益生菌、改变饮食习惯或服用针对PD相关致病肠菌的抗菌药[56]。

5　小结及展望

综上，肠道菌群可通过α-突触核蛋白激活神经胶质细胞产生一系列炎症反应，并在双向的脑-肠轴中产生调节促炎和抗炎反应作用于中枢及外周，或通过遗传机制参与帕金森病运动症状及非运动症状的发病过程，影响帕金森病患者生活质量。但目前关于肠道菌群紊乱与帕金森病发病的因果关系尚未完全阐明，有待进一步研究。同时，目前国内关于肠道菌群与帕金森相关性及其作用机制的研究尚处于起步阶段，开展更多关于肠道菌群对帕金森病作用机制的研究，有利于以肠道菌群为治疗靶点，更好地理解、预防及治疗帕金森病，促进帕金森病治疗效果的改善。

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（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.09.015

*暨南大学附属珠海医院神经内科（珠海 519000）

**暨南大学附属第一医院神经内科

�E-mail：zhuhaizwy@163.com)

R742.5；R37

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2016-07-04）