中医药对心衰心室重构的实验研究进展*

郑　义　张培影（.南京中医药大学，江苏 南京 20023；2.江苏省徐州市中心医院，江苏 徐州 22009）



中医药对心衰心室重构的实验研究进展*

郑义1张培影2△
（1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.江苏省徐州市中心医院，江苏 徐州 221009）

心室重构是多种心血管疾病发展终末期的病理表现，其发生与多种因素相关。近年来中医药对于心室重构治疗方法的研究层出不穷，其多靶点、多层次治疗有西药不具备的优势。本文就近年来心室重构的中医药实验研究进行综述。

心衰心室重构中医药实验研究综述

心力衰竭发展过程中，心肌细胞及胶原系统等失衡导致了心室重构的发生［1］。“心衰”一词中医学首见于《圣济总录》“心衰则健忘，不足则胸腹胁下与腰背引痛，惊悸，恍惚”，与西医学定义有所差别，其可归属于中医学“心悸”“水肿”“胸痹”“喘证”等范畴。心肌纤维化是病理学概念，即心肌中纤维型胶原成分（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）不成比例地增加，心肌的进行性纤维化伴随发生心肌间质胶原网络的重构［2］，是心肌重构细胞水平的基础。目前对心室重构机制研究较多的主要分为以下几类：神经系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经）的激活，炎性因子浸润，内皮功能失调，成纤维细胞增生，细胞凋亡、细胞外基质过度沉积和降解增加，心肌细胞分子结构的改变等。笔者对近年来中医药改善心室重构的作用机制的实验研究作一综述，以提供新的治疗思路。

1　心室重构形成机制的研究

1.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的激活对心室重构有重要作用，其作为旁分泌和自分泌的激素不仅具有强大的收缩血管功能，而且能促进去甲肾上腺素、血管加压素及醛固酮的释放［3］。多种因素刺激 AngⅡ释放后，结合相应受体（AT1）后，以酪氨酸激酶途径激活细胞外信号调节激酶（pERK）［4］，使成纤维细胞生成增加，引起心肌胶原增加，破坏正常心肌组织的排列甚至代替正常细胞，从而引起心室重构。醛固酮诱导心室重构的作用机制包括：钠-质子交换蛋白、NADPH氧化酶、氧化应激机制、Na+-K+-ATPase抑制和Na+-K+-2Cl－转运体激活等［5］。

1.2炎性因子炎性反应初始具有保护性，但过度反应会导致左室重构及心衰，这可能与免疫系统低下有关［6］。许多研究表明，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）、NF-κB、Fas配基、干扰素、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎性细胞因子对心室重构的形成有重要作用，多种实验表明疾病的发展与这些因子相关。另一方面，白细胞介素-10 （IL-10）、白细胞介素-13（IL-13）、TGF-β1等因子相反具有保护性的作用，即心衰的恶化与此类因子的升高呈负相关。

1.3细胞凋亡氧化应激、压力或容量负荷过重、肾上腺素、AngⅡ、缺血缺氧等可导致细胞的凋亡，其发生受多种基因调控，其中促凋亡基因bax和抗凋亡基因bcl-2经常被用来判断心肌细胞的存活程度。细胞外死亡信号TNF、FasL蛋白等均可诱导细胞凋亡。TNF可以使Caspase-8活性升高，使线粒体跨膜电位降低从而引起细胞凋亡。

1.4内皮功能内皮功能涉及一氧化氮、前列腺素、内皮素等因子释放，内皮素可促进心肌细胞和成纤维细胞的病理性增殖，使胶原纤维分泌增加，AngⅡ刺激成纤维细胞有丝分裂，合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原，抑制胶原酶活性，促进胶原合成与分泌，从而形成心室重构［7］。内皮功能紊乱会引起血管调节下降，可能引起血管物质交换下降，不能及时合成细胞生长因子，血小板、淋巴细胞黏附从而导致冠脉粥样硬化，导致冠状动脉血流储备下降，心肌缺血等病理状态［3］。

1.5细胞外基质胶原生成与降解基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）对细胞外基质（ECM）的降解与生成有重要作用，目前对于心室重构研究较多的有MMP-1，2，3，8，9，TIMP-1，2，3，4 等10多种，但个体之间差异巨大。研究标明，在心室重构的过程中，MMP-2，9是肥厚性心肌病、室间隔缺损、病毒性心肌炎等多种病因所致心肌纤维化的主要因子［8］，而TIMP-2，4则在胶原降解过程中发挥作用，而同为蛋白酶抑制剂的TIMP-3则在疾病后期表达有所增加［9-10］。尽管如此，事实上，MMPs与TIMPs相互作用使细胞外基质达到动态平衡，能够维持正常心肌细胞ECM分解与合成［11］。

1.6组织形态学组织学研究是观察心室重构较为直观的方法，通过不同染色方法可以观测心肌细胞的纤维化程度。病理学角度把心肌纤维化分为替代性和间质性两类。心肌的替代性纤维化（或修复性纤维化），指缺血缺氧、感染、某些营养物资缺乏、中毒后，心肌细胞坏死吸收，为纤维化灶所取代。间质性纤维化指纤维增多主要发生在间质胶原网络，没有明显的心肌细胞坏死吸收。很多累及心肌的疾病常常兼有替代性和间质性两类［12］。HE染色能说明病变心肌的基本病理变化。特殊染色VG、Masson染色能够分别胶原纤维及正常心肌组织，从计算胶原容积分数 （CVF）的灰度值（IOD）判断纤维化程度；天狼猩红苦味酸染色：能够在分辨胶原纤维与正常心肌组织的基础上，区分不同的胶原类型。偏光显微镜下主要的Ⅰ型胶原呈红色或黄色，Ⅲ型呈绿色［13］。

2　中医药对心室重构的实验研究

2.1中药单体刘茂等对雷公藤多苷进行研究时，发现其可通过抑制TGF-β1/Smad3和p38 MAPK信号途径抑制心肌细胞重构，在对心脏超声观测心功能变化，Masson染色及免疫组化计算心肌细胞及血管周边胶原面积 （CVF），Westernblot及RT-PCR进行蛋白表达的测定中表明，雷公藤多苷治疗能显著减缓心肌纤维化进程，并且通过减少TGF-β1/Smad3和p38 MAPK等因子的表达改善心功能，从而逆转心室重构［14］。董明等发现虎杖苷对于肥厚性心肌病能减少心肌细胞的氧化应激并抑制致肾上腺素所致的Rock酶激活，从而抑制心室重构［15］。王玉敏等研究结果发现黄芪总提物及黄芪有效成分可以通过心肌能量代谢过程中的关键酶类、能量代谢相关转运体以及能量产生/储存相关因素，从而纠正心衰时心肌能量底物选择和利用等力能学过程的紊乱，并最终改善心室重构［16］。

2.2经典方邓元江等证实生脉胶囊可降低慢性心衰大鼠心肌MMP-3的含量，提高心肌TIMP-1含量，抑制心肌胶原的过度降解，从而减缓心室重构进程［17-18］。Xie等在真武汤颗粒对肥厚性心肌病大鼠的基础研究中发现，与假手术组相比，中药组大鼠心脏质量（LVMI）及舒张期室间隔厚度 （IVSd）和收缩期左室前壁厚度（LVPWd）有明显降低（P<0.01），在Masson染色中可观察到心肌总胶原容积分数（CVF-T）及非冠脉血管周围胶原容积分数（CVF-NF）显著减少（P<0.01）［19］。

2.3中成药叶勇等发现芪苈强心胶囊可使心衰大鼠血浆AngⅡ及心室肥厚相关基因AT1、pERK下调，同时改善左室壁增厚以及心肌细胞横截面积（CSA）和纤维化面积增大，证明芪苈强心胶囊改善压力负荷致心室重构与抑制AngⅡ从而减弱AT1受体的激活有关［20］。Li等发现芪参益气滴丸可改善血流动力学变化：左室收缩末压（LVSP）、左室舒张末压（LVDP）及心室压力最大及最小上升率及下降率（dP/dt）较模型组有明显变化，病理染色中可看出纤维化程度及胶原面积较模型组及西药对照显著缩小，基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）、超氧化物歧化酶（SOD）明显上调，丙二醛（MDA）显著下降，通过减少炎性细胞因子TNF-α、IL-6表达，从而抑制炎性因子路径TNF-α-NF-κB和IL-6-STAT3发挥作用，且可下调炎性细胞传导通路NF-κB和pNFKB1的水平，而这些蛋白或者炎性细胞的表达对形成心室重构有重要作用［21］。Wang等发现其改善心功能作用与NADPH氧化酶4（NOX4）和NADPH氧化酶2（NOX2）表达降低有关，此外芪参益气滴丸还可以降低心肌凋亡细胞 p53、Caspase3和 tunnel的表达［22］。邹旭等证实暖心胶囊能够通过阻断RAAS系统激活而阻止心室重构的发展，逆转细胞内钙超载，并有效阻止胶原降解及基质重构，防止左室扩张，降低心率，增强心脏收缩和舒张性能，延缓慢性心功能不全进程［23］。陈伟等认为通心络胶囊对β受体-腺苷酸环化酶系统的抑制，可逆转心室重构发生［24］。沈芳芳等亦证实通心络胶囊对心肌纤维化的治疗效果［25］。张红霞等通过腹主动脉缩窄造成家兔慢性心衰模型，通过免疫组化观察心肌凋亡基因Bax、Bcl、肌动蛋白表达，发现强心冲剂可抑制心肌凋亡基因表达，减慢心衰进程，逆转心室重构［26］。

2.4益气活血复方气虚血瘀为心衰的主要病理基础，一个多中心随机对照研究表明［27］，益气活血能够改善慢性心衰患者的心功能，提高活动耐力，增加射血分数。王娟等从三参饮（人参、丹参、苦参）的抗病毒作用入手，发现其对抑制ECM的降解有明显效果［28］。沈雁等在对心衰大鼠的治疗中发现温阳活血化痰法对改善大鼠心功能、血液流变学、交感神经系统的激活及抑制肿瘤坏子因子方面有明显影响［29］。张双伟等对益气活血解毒法的研究中，发现毛冬青和红参可以显著降低TNF-α、IL-1、BNP等与心室重构相关因子水平［30］。郭书文等对由人参、黄芪、川芎、三七、当归等组成的益气活血方进行研究，发现其在抑制心肌凋亡方面有显著表达，进步证实益气活血理论的科学性［31］。刘晓蕾亦通过多种方法对基质金属蛋白酶及其抑制剂的表达进行定性、定量测定，证实由黄芪、人参、红花、丹参、益母草、三七粉、葶苈子组成的益气活血复方对慢性心衰有明显改善作用［32］。

2.5针灸治疗有研究证实电针刺激足三里、曲池穴对自发性高血压大鼠心室重构心肌纤维化亦有良好疗效，从经络上说明心肌纤维化与足阳明胃经、手阳明大肠经有密切关系［33］。另有Huo等通过改良电针刺激百会及足三里，发现治疗组平均动脉压、血管壁厚度、心脏肥厚及胶原纤维下降，血浆中AngⅡ、内皮素1（ET-1）明显下降，NO则明显增加，长时间刺激则会显著抑制血管紧张素受体1（AT1）、A型内皮素1（ETA）受体及诱导性一氧化氮合酶（iNOS）表达，从而增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达［34］。Mao等研究电针对心衰大鼠交感神经的激活、心功能、心室重塑的影响，将模型分为急性和慢性组，急性组在心外膜应用辣椒素导致交感神经兴奋的状态下进行治疗，而慢性组则每日1次，每次30 min进行电针刺激，1周后检测相关指标，结果示电针治疗显著减少交感神经对心室重塑的影响，抑制心脏交感神经传入反射；而长期治疗能更好改善心功能，缩小梗死面积［35］。

3　讨　论

慢性心力衰竭是多种心脏病发展终末期所形成的病理状态，随疾病发展心肌细胞经多种途径导致异常增生、凋亡及纤维化，即为心室重构分子、细胞水平的形成原因。当前西药对于心室重构的治疗主要集中在神经内分泌系统的调节、改善心肌细胞能量代谢、减少心肌耗氧、阻止心肌细胞缺血缺氧等，主要应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、AT1、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、内皮素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、抗氧化剂等药物治疗，包括ICD、CRT（D）等手术方法［36］。近年来中医治疗各种心脏病所致的心衰都取得良好疗效，特别芪苈强心胶囊所做的研究发表在2013年JACC上，得到国内外一致认可，是中医药走向世界的一大突破。而中医药研究也存在发展桎梏，如本文多次提到的冠脉结扎、腹主动脉结扎、阿霉素注射等造模方法无法准确界定中医证型，使中医的辨证论治难以形成体系。Zhang认为中医药治疗心衰仍存在一些问题，包括中医体系未达成统一，中医证型未标准化，且缺少一些基础研究证据［37］。故而中医药对心室重构的研究要从以下方面寻求新的突破：指纹图谱稳定药物化学成分，并在寻找有效单体，与相应的单克隆抗体偶联进行生物治疗；中药复方具有多靶点调节作用，发挥中医辨证优势，病证结合，拓宽选方用药范围，寻求有效方药，开展中、西药联合抗心肌纤维化的研究。

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R541.6+1文献标志码：A

1004-745X（2016）06-1070-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.038

江苏省科技支撑计划项目（BE2015624）

△（电子邮箱：zhang_peiy@163.com）

（2015-10-26）