非霍奇金淋巴瘤鞘内化疗的研究进展

李维玲综述， 袁志平审校

(四川省宜宾市第二人民医院肿瘤科， 四川 宜宾 644000)

非霍奇金淋巴瘤鞘内化疗的研究进展

李维玲综述， 袁志平△审校

(四川省宜宾市第二人民医院肿瘤科， 四川 宜宾 644000)

中枢神经系统(central nervous system，CNS)侵犯是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的严重并发症，使患者的病情进展迅速，预后不良。由于鞘内注射能使药物透过血脑屏障，因此，鞘内化疗在临床防治NHL的CNS侵犯中发挥了重要的作用。本文将从几种临床上常见的结内和结外淋巴瘤入手探讨鞘内化疗可能的最适用药方案，希望为临床通过鞘内化疗来防治NHL的CNS侵犯提供理论依据。

霍奇金淋巴瘤； 中枢神经系统侵犯； 预防治疗； 鞘内化疗

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)是一种常见的起源于淋巴结或结外部位的恶性肿瘤，占我国淋巴瘤发病的80%，早期易发生跳跃性扩散。NHL对化疗敏感，化疗是治疗NHL的主要手段。CHOP方案治疗NHL的完全缓解率接近70%，但依然有50%的侵袭性NHL患者在初始治疗完全缓解后复发，其中又以中枢神经系统(central nervous system，CNS)的复发最为常见[1]。NHL一旦出现CNS侵犯，将严重影响患者的预后，在半年内呈现致死性结局。资料[2]显示近年来NHL发生CNS侵犯的发生率呈逐年上升趋势。防治NHL的CNS侵犯也就成为了目前肿瘤学研究的一大热点。

由于血脑屏障及血脑脊液屏障的存在，传统的全身化疗方法中所使用的药物很难透过血脑屏障及血脑脊液屏障，在脑脊液中不能达到有效的药物浓度。相反，鞘内注射可以使药物避开血脑屏障直接地作用于肿瘤病灶，大大增加了脑脊液中的药物浓度，延长了药物的作用时间[3]。因而，鞘内化疗在临床防治NHL的CNS侵犯中发挥了重要的作用。但是，近年来的众多研究[4-5]表明鞘内化疗并不能防治所有类型的NHL的CNS侵犯。同时，目前尚缺乏鞘内化疗实施的“金标准”。

本文将从几种临床上常见的结内和结外淋巴瘤入手探讨鞘内化疗可能的最适用药方案，希望为临床通过鞘内化疗来防治NHL的CNS侵犯提供理论依据。

1 结内淋巴瘤治疗

1.1 T淋巴母细胞淋巴瘤

淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)属于高度侵袭性的NHL，好发于儿童。根据起源的前体淋巴细胞的不同，LBL可以分为T细胞来源的T-LBL和B细胞来源的B-LBL，其中T-LBL占LBL的80%～90%，T-LBL的患者病情进展快、预后差。大约有22%的患者在治疗完全缓解后出现复发[6]。其中，以CNS的复发较为常见，尤其是在未进行鞘内化疗的情况下，患者CNS的复发率将高达33.3%，经过鞘内化疗后的患者CNS复发率降低到2%～7%[7]。目前鞘内化疗经常被作为防治T-LBL的CNS侵犯的常规手段。

美国儿童肿瘤协作组(COG-A5971)公布的一项前瞻性研究结果表明，对于I期或Ⅱ期的T-LBL患者，鞘内注射氨甲喋呤(intrathecal methotrexate，IT-MTX)或全身大剂量输注氨甲喋呤(high-dose methotrexate，HDMTX)均可以明显减少CNS的复发率[8]。研究表明，单独IT-MTX和单独HDMTX在降低CNS的复发率的功效上没有明显的差异[8]。而对于Ⅲ期或Ⅳ期的T-LBL患者，通过颅脑放疗来预防肿瘤的CNS复发是无效的，有效的预防措施还是大剂量的全身化疗和鞘内化疗的联合应用[9]。因此，对于预防CNS复发的化疗方案可以是IT-MTX，也可以是HDMTX。

Matloub等研究[10]发现单独IT-MTX的CNS复发率是5.9%，鞘内注射三联药物(氨甲喋呤、阿糖胞苷、氢化可的松或地塞米松)的CNS复发率将降低到3.4%，差异有统计学意义(P<0.05)，表明鞘内注射三联药物比单独鞘内注射氨甲喋呤预防CNS复发的疗效更显著。然而，可能是因为药物毒性的增加导致了患者的总体生存期并没有延长。综上所述，虽然多数学者认同鞘内化疗可以在防治T-LBL的CNS复发上具有一定的疗效，但是要形成意见较统一的鞘内化疗用药方案，时间间隔和周期数还需大量的临床实验来探索。

1.2 Burkitt淋巴瘤

Burkitt淋巴瘤是一种主要来源于滤泡生发中心的B淋巴细胞的恶性程度极高的NHL。其在人群中的年龄分布特点为：14岁以下占比38%， 14～19岁占比21%， 20岁以上占比5%[11]。Burkitt淋巴瘤常常侵犯骨髓和CNS，其中CNS的复发率大约为30%[12]。由于Burkitt淋巴瘤的CNS复发风险如此高，因此寻找一个疗效较好，毒性较低的鞘内化疗方案是目前治疗和预防Burkitt淋巴瘤CNS复发的重点。

Wilson等学者[13]发现在隐匿性脑脊液受累的Burkitt淋巴瘤患者中，除了1位患者未接受预防性鞘内化疗之外，有21%患者接受单独IT-MTX，有24%患者接受单独鞘内注射阿糖胞苷(intrathecal administration of cytosine arabinoside，IT-Ara-C)，有52%患者接受鞘内注射三联药物。他们还发现鞘内注射次数与患者生存率相关，鞘内注射6～24次的3年生存率是76%，3～5次是75%，0～2次是57%。这些结果表明存在中枢神经侵犯风险的Burkitt淋巴瘤患者可以从鞘内化疗中获益，但最佳治疗方案仍未明确。

Corazzelli等学者[14]对50名Burkitt淋巴瘤患者进行前瞻性分析，发现静脉应用利妥昔单抗和鞘内注射脂质体阿糖胞苷的实验组患者的CNS复发率为3.4%，而没有静脉应用利妥昔单抗和没有鞘内注射脂质体阿糖胞苷的对照组为11.1%，两组差异无统计学意义(P=0.29)。但是实验组CNS复发率较对照组减小，且用药后实验组的患者没有出现严重的神经毒性反应。因此，我们认为鞘内注射脂质体阿糖胞苷对预防CNS复发可能还是有效的，只是还需要更大规模的临床试验加以论证。Jiang等[15]的研究表明虽然鞘内化疗对于软脑膜侵犯的Burkitt淋巴瘤患者是有效的，但对于脑实质侵犯的患者，药物在肿瘤病灶中不能达到有效的浓度，因而，鞘内化疗对脑实质侵犯的患者是无效的。综上所述，目前认为鞘内化疗预防Burkitt淋巴瘤的软脑膜侵犯有一定疗效，其用药方案还需要更大样本量的临床实验加以探索。

1.3 弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是NHL最常见的病理类型，它在临床表现和预后等多个方面具有很大的异质性。近年来，在利妥昔单抗联合治疗下，DLBCL患者的总体生存率有所提高。但是， CNS的侵犯仍然是目前治疗DLBCL的难点。研究发现DLBCL的CNS总侵犯率是2.8～25%[16]。发生CNS侵犯后的患者往往预后较差，其中位生存时间大约为半年。

Tomita[17]等人对322例经过一线化疗方案R-CHOP治疗获得完全缓解的DLBCL患者进行回顾性分析。对经过4次鞘内注射两联药物(氨甲喋呤和氢化可的松化疗)的患者与没有经过鞘内注射的患者进行对比研究发现，两组患者的CNS复发率差异没有统计学意义(P>0.05)。这一结果表明DLBCL的CNS复发率没有因鞘内化疗而得到明显降低。然而，Ghose等学者[18]对7项前瞻性研究的数据进行系统分析发现经过预防性鞘内化疗的DLBCL的CNS复发率是2.97%，没有经过预防性鞘内化疗的DLBCL的CNS复发率是6.12%，两组患者的CNS复发率差异有统计学意义(P<0.05)。因此，对于DLBCL患者是否应用预防性鞘内化疗，还需大量的临床随机试验加以证实。

2 结外淋巴瘤治疗

2.1 原发性睾丸淋巴瘤

原发性睾丸淋巴瘤(primary testicular lymphoma，PTL)是一种以睾丸为首发部位或主要受侵部位比较少见的原发性恶性结外淋巴瘤。其5年的CNS复发率是20%，10年的CNS复发率是35%。对于PTL的治疗，目前没有标准化的治疗方案。国际结外淋巴瘤研究组(IELSG)开展了第一个关于PTL的前瞻性研究[19]，对PTL患者实施了6～8个周期的R-CHOP全身化疗和4次鞘内注射氨甲喋呤的治疗方案。经过上述治疗后，患者5年的CNS复发率大约为6%，副反应中Ⅲ度或Ⅳ度骨髓抑制的发生率是28%,感染的发生率为4%，没有因为毒性副作用而死亡的病例。这表明R-CHOP的全身化疗和鞘内注射氨甲喋呤的联合治疗对预防CNS复发是有效的，而且其毒副反应相对较轻。有学者[20]研究发现RCHOP方案+鞘内化疗+对侧睾丸预防性放疗可以降低PTL在对侧睾丸的复发率，但是Kim等[21]学者不采用预防性鞘内化疗所得的CNS复发率与其采用了鞘内化疗的学者所得的CNS复发率相比，二者并无太大差异，这说明鞘内化疗对预防CNS复发可能是无效的。因此，目前鞘内化疗能否通过降低PTL的CNS复发率来提高患者的生存率还存在一定的争议。

2.2 原发性乳腺淋巴瘤

原发性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma，PBL)是原发于乳腺组织的恶性淋巴瘤，约占结外淋巴瘤的1.7%～2.2%，约占乳腺恶性肿瘤的0.4%～0.5%[22]。PBL易发生CNS侵犯，患者病情进展快，预后极差。由于与其他类型的结外淋巴瘤相比，PBL在初始治疗后更容易全身性的复发，特别是容易发生CNS的复发[23]。为了证明预防性鞘内化疗对预防PBL的CNS复发有效，许多学者进行了相关性研究。其中，Fukuhara[24]等学者的研究发现11个乳腺癌患者中有4个没有行预防性鞘内化疗的患者发生了CNS侵犯，而行预防性鞘内化疗的3名患者没有发生CNS侵犯，这表明了预防性鞘内化疗对预防PBL的CNS复发起到了一定的效果，但该研究的样本量较小，其研究结论还需要大规模临床试验加以论证。他们的研究还表明存在高危因素的患者，特别是肿瘤病灶直径大于5cm的患者，行预防性鞘内化疗可以明显降低CNS的复发率。然而，部分学者[25]指出目前只有5%～10%的PBL患者发生CNS侵犯，如果对全部PBL患者行预防性鞘内化疗，那么接近90%～95%的患者将接受过度治疗。综上所述，多数学者指出对于存在高危因素的PBL患者，如肿块直径大于5cm，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高，双侧乳腺受侵等，应该常规行预防性鞘内化疗[26]；不存在高危因素的患者则暂时不予进行预防性鞘内化疗。

2.3 其他结外淋巴瘤

原发性结外淋巴瘤( primary extranodal lymphoma ，PENL )主要是原发于结外器官的淋巴瘤，无或仅少量累及淋巴结。其主要类型是非霍奇金淋巴瘤，发病部位可来自于全身任何一个器官。其中，最常见的结外淋巴瘤是胃肠道淋巴瘤。尽管胃肠道淋巴瘤发展迅速，但与其它结外淋巴瘤相比，其发生CNS侵犯的风险小[2]，因此，多数学者不赞成对胃肠道淋巴瘤患者应用针对CNS侵犯的预防性治疗。但是，有学者指出对于IPI评分大于2分的鼻腔及鼻旁窦NK/T细胞淋巴瘤患者如为高风险CNS侵犯的PENL患者，可以将高剂量MTX作为一线治疗方案，而且还可以额外予以鞘内化疗来减少CNS侵犯风险和提高总体生存率[2]。而且，还有研究[2]发现继发性肾或肾上腺弥漫大B细胞淋巴瘤的CNS复发率高达35%，因此预防CNS复发是治疗肾或肾上腺淋巴瘤的关键措施，但因目前关于预防肾或肾上腺淋巴瘤CNS复发的文献有限，具体预防措施尚不统一。

3 鞘内化疗的用药方案

有研究[27]指出，鞘内注射MTX预防CNS复发效果不佳的原因可能是因为CNS复发不仅存在于软脑膜，还存在于脑实质，或者两者皆有，而鞘内注射的药物很难抵达脑实质而发挥抗癌功效。同时，因为有3%的患者在鞘内注射氨甲喋呤和阿糖胞苷后出现了脊髓病变而诱发的永久性瘫痪[28]等严重的神经毒性副反应，很多学者认为鞘内化疗应该被限制使用，只有在评估其效益/风险以后才考虑应该如何进行鞘内化疗和具体的用药方案。因此，如果要行鞘内化疗来预防和治疗NHL的CNS复发，那么选择安全、有效的鞘内化疗方案就显得极为重要。近几年常用的鞘内化疗方案如下。

3.1 鞘内注射氨甲蝶呤

尽管目前预防NHL的CNS复发的策略是多种多样的，但最常见的预防策略是IT-MTX[29]。目前多数专家建议治疗CNS复发的化疗方案可考虑为每次IT-MTX 12mg，每周两次，直到脑脊液细胞学检查阴性；预防CNS复发的化疗方案可考虑为每次IT-MTX 12mg，次数推荐4～8次[30]。

3.2 鞘内注射阿糖胞苷

阿糖胞苷(Ara-C)是嘧啶类抗代谢药物，可抑制DNA聚合酶而干扰肿瘤细胞的增殖。IT-Ara-C或联合MTX鞘内注射是预防和治疗CNS复发的常用方案[31]。目前多数专家建议治疗CNS复发的化疗方案可考虑为先每周1次IT-Ara-C 75～100mg，次数推荐8次，然后每两周1次，次数推荐8次，最后每月一次，次数推荐6次；预防CNS复发的化疗方案可考虑为先每周2次 IT-Ara-C 50mg，连续用4周，4周后每周1次，连续用4～8周，然后每隔1周1次，连续用4周，最后每4周1次，连续4次[30]。

3.3 鞘内注射脂质体阿糖胞苷

Segot[32]等学者研究出一种新型药物脂质体阿糖胞苷。该药物经鞘内注射后可以缓慢低剂量地释放阿糖胞苷，延长了脑室内或脊髓内药物的活性时间，起到良好的抗肿瘤作用。因此，目前认为鞘内注射缓释型药物载体复合物可能是比药物的直接应用更加安全有效的手段。目前多数专家建议治疗CNS复发的化疗方案可考虑为先诱导化疗2次，每次鞘内注射50mg，第1、3周各1次；然后巩固化疗4次，每次鞘内注射50mg，第5、7、9、13周各1次；最后维持治疗4次，每次鞘内注射50mg，第17、21、25、29周各1次[30]。预防CNS复发的化疗方案为两周1次，每次鞘内注射50mg，对于CNS侵犯风险低的患者，推荐次数为6次，对于CNS侵犯风险高的患者，推荐次数为16次[30]。

3.4 鞘内注射三联药物(氨甲蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松或氢化可的松)

研究发现[33]1 018名患者接受单独IT-MTX，与1 009名患者鞘内注射三联药物， CNS复发率分别为5.9%、3.4%，两者进行比较差异具有统计学意义(P=0.004),这表明鞘内注射三联药物较单独IT-MTX预防CNS复发的疗效好。目前多数专家建议治疗CNS复发的化疗方案可考虑为每周两次，每次鞘内注射MTX15mg、Ara-C30mg、氢化可的松15mg，直至脑脊液细胞学检查阴性；预防CNS复发的化疗方案可考虑为每周两次，每次鞘内注射MTX15mg、Ara-C30mg、氢化可的松15mg，推荐次数为4～8次[30]。

3.5 鞘内注射利妥昔单抗

由于利妥昔单抗具有较差的CNS通透性，因此静脉应用利妥昔单抗导致在脑脊液的浓度接近血清中浓度的0.1%[31]。为此，有学者通过体内研究发现鞘内注射利妥昔单抗在淋巴瘤的CNS侵犯中扮演重要角色[31]。I期临床实验[34]证实患者可接受鞘内注射利妥昔单抗10mg或25mg，而未出现副反应，表明鞘内注射利妥昔单抗的安全剂量是25mg以内。Rubenstein等学者[35]发现鞘内注射利妥昔单抗和MTX可以使75%患者的脑脊液达到完全缓解，并具有较少的副反应。总之，鞘内注射利妥昔单抗可能是治疗NHL的CNS复发的一个有效措施，但是关于其注射次数及疗程，还需要大样本的临床实验探讨出具体方案。

4 展 望

鞘内化疗的药物可以穿透血脑屏障，提高药物在脑脊液的浓度，延长药物作用时间，使鞘内化疗发挥良好的预防CNS复发的作用[3]。但是未能完全解决CNS复发的问题，一旦出现CNS侵犯，特别是脑实质侵犯，现有的治疗手段收效甚微，患者的预后极差。同时，反复腰椎穿刺引起的不良反应和化疗药物导致的毒副作用已经使部分NHL患者不愿行鞘内化疗。因此，还需进一步地探索和研究更多新的、疗效更好、毒副作用更低的鞘内化疗方案或其他治疗手段。

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10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.03.010