早产儿甲状腺功能的研究进展

齐薛浩，杨　琳

(1.西安交通大学附属西安市儿童医院NICU科，陕西 西安 710003；2.西安交通大学第二附属医院儿科，陕西 西安 710004)



早产儿甲状腺功能的研究进展

齐薛浩1，杨琳2

(1.西安交通大学附属西安市儿童医院NICU科，陕西 西安 710003；2.西安交通大学第二附属医院儿科，陕西 西安 710004)

[摘要]该文回顾了甲状腺不同时期的功能特点，并列举和分析了可能的病理生理基础，同时介绍了早产儿甲状腺相关疾病。关于对早产儿甲状腺功能的认识，从甲状腺功能筛查、早产儿疾病诊断及治疗3个方面进行了讨论，并提出了争议以及需要解决的实际问题。

[关键词]早产儿；甲状腺功能；甲状腺素；甲状腺素替代治疗；低出生体重儿；先天性甲状腺功能低下

随着人口增长、女性育龄推迟、辅助生育技术广泛应用、压力环境、孕期并发症等原因造成近年来早产儿发病率持续上升。同时，医学技术不断发展，尤其是在早产儿支持方面的提高，我国早产儿存活率逐渐增加，如何在提高存活率的同时，改善其生存质量是新生儿科医生面临的问题之一。近年来发现甲状腺素对神经系统的发育起着重要的作用，较低的甲状腺素水平与病死率和神经发育不良发生率的升高有相关性[1]。现就近年来对早产儿甲状腺功能的研究进行汇总分析。

1甲状腺在不同时期的功能

1.1胎儿时期甲状腺的形成及功能

胎儿甲状腺由咽部细胞分化而来，早在妊娠16～17天，就可以发现人的甲状腺原始细胞[2]。在前肠的原始咽壁底部第1对咽囊间的内胚层下陷，形成囊状甲状腺原基，向尾侧呈管状增长形成甲状腺舌管，由甲状腺舌管底部的一部分细胞分化出甲状腺。在妊娠10～12周，人的甲状腺胚胎组织完全形成，同时可以观察到小的滤泡结构。妊娠12周就可以在胎儿血清中检测到甲状腺激素(thyroid hormone，TH)，同时可检测到甲状腺素(thyroxine，T4)和三碘甲状腺原氨酸(tri-iodothyroxine，T3)，其中可检测出的激素大部分是由胎盘转入的母体激素。尽管在妊娠期间胎盘转运TH的功能不完善，但从胎盘转运有限的TH将会保护胎儿大脑神经系统的发育和功能。妊娠期甲状腺素的水平随着胎龄逐渐增加。胎儿甲状腺胚胎学提示：T4、游离T4(FT4)及T3水平与胎龄有关，胎龄越小TH水平越低。具体为：25～26周早产儿FT4为1.4μg/L(0.6～2.2μg/L)，34～36周早产儿为2.8μg/L(1.2～4.4μg/L)，足月儿脐带血T4及FT4水平为25～27周早产儿的2～3倍。

与此同时，大约妊娠第5周时，在原始甲状腺组织中就能发现甲状腺球蛋白(thyroxine globulin，TG)，而TG分泌成熟还需要更长的时间[3]。在胎儿10～11周时，可以发现甲状腺具有聚碘功能，然而在妊娠36～40周前，不出现高浓度碘化物引起甲状腺摄碘能力下降的现象(即Wolff-Chaikoff效应)[4]。

促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)在妊娠12周时就可被检测出，在分娩前6个月里，TSH缓慢升高至6～8mIU/L。在妊娠35周时，胎儿TSH细胞就对促甲状腺素释放激素(thyroxine releasing hormone，TRH)有反应。甲状腺激素的负反馈调节功能则在妊娠中期成熟。

在整个妊娠期间，T4和具有活性的T3浓度均很低，而无活性的反T3(rT3)和T3硫酸盐的浓度确(却)很高。这一现象是由下丘脑-垂体-甲状腺轴功能不成熟以及脱碘酶系统的调节失调引起的。促进T4向T3转化的1-碘化钾腺氨酸脱碘酶(D1)在整个妊娠期间水平均很低。将T4转变T3的2-脱碘酶(D2)水平，以及将T4转化为rT3的一种抑制活性的脱碘酶，3-脱碘酶(D3)水平均很高[5]。尽管外周血T3浓度很低，然而在妊娠20～26周期间，T3在胎儿脑组织中水平接近成人水平的60%～80%。目前，在整个妊娠期间胎儿外周血T3浓度低下原因并不知晓，推测其原因可能是避免组织产热及高代谢状态致使胎儿生长过快。

1.2分娩过程中甲状腺的功能

分娩是一个特殊的过程，当胎儿娩出后，脐带断开的那一刻起，实现了胎儿向新生儿的转变。在分娩过程中，新生儿必须迅速由以低活性甲状腺激素为主的状态转变成相对甲状腺亢进状态，这是由于下丘脑分泌的TRH及垂体分泌的TSH突然增加引发的。寒冷可以刺激TRH-TSH的增加，然而冷刺激引起的TRH-TSH增加是短暂的，一般维持30分钟，峰浓度在60～70mIU/L[6]；此后，血清TSH浓度在随后的3～5天内逐渐降到正常婴儿水平，而血清游离T4水平在随后的几周里一直保持高水平。

Honour等1992年研究指出：在新生羊羔中发现，这种在出生时急性甲状腺功能改变并不会引起产热代谢或心血管反应的明显变化。原因在于已经证实胚胎时期外周甲状腺素抑制现象干扰了对产后产热代谢和心血管反应的变化。原因在于已经证实胚胎时期外周甲状腺素抑制现象干扰了对产后产热代谢和心血管反应的变化。这些结果表明，甲状腺激素在其出生时发挥着重要作用，而不是在内分泌方面主动调节以适应出生。相对于足月的新生儿，早产儿的TSH上升缓慢，血浆T3、T4的水平也很低。由于分娩，母亲停止向胎儿转运T4也是造成早产儿低甲状腺素血症的原因之一。

1.3早产儿的甲状腺功能及影响因素

早产儿作为一个特殊的群体，由于在宫内时间短，各脏器功能均未发育成熟，其甲状腺功能也与足月新生儿有所不同。

足月儿：T4、FT4水平在生后4～6周逐渐下降，到6个月时T4、FT4水平仍稍高于年长儿及成人。TSH水平在生后24小时通常低于20mIU/L，生后4天时则下降至1.3～16mIU/L。早产儿：TSH、T4、FT4及T3水平上升是迟缓的，胎龄大于30～32周的早产儿T4、FT4水平逐渐上升，在生后4～8周达到足月儿水平。TSH水平为0.8～6.9mIU/L。极低出生体重儿(出生体重介于1 000～1 500g)：在出生1天后，T4、FT4水平逐渐下降，到生后1～2周达最低水平(T4为5mg/L，TSH为0～0.8mIU/L)，生后5周时TSH上升至6mIU/L。胎龄越小的早产儿此种相对的低甲状腺素血症越严重。

Uhrmann等1978年研究发现早产儿存在产后TSH升高缓慢，以及血清T4水平低下现象，这就是通常所说的早产儿低甲状腺素血症。与典型的先天性甲状腺功能低下症相比，对于一些早产儿，早期筛查TSH水平属于正常，然而随后TSH才会缓慢升高。

影响早产儿甲状腺功能的主要原因由下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节、甲状腺激素合成功能和甲状腺激素代谢均不成熟造成，同时还包括可能合并的其他系统性疾病。此外，碘摄入不足或过多也会影响早产儿甲状腺功能。

早产儿往往存在低甲状腺素血症与TSH高峰延迟现象。Uhrmann等1978年研究同时也发现早产儿外周血甲状腺激素低下，而TSH水平正常。在早产儿中，TSH高峰延迟的发生率高达12%[7]。尽管这种高峰随时间变化，但是在大多数情况下，其稳定通常需要2至6周的时间。虽然早产儿TSH高峰延迟的原因是复杂的，但是碘缺乏或者过量很可能是早产儿短暂性甲状腺功能减退的原因。早产儿每日所需的碘摄入量是足月儿的2倍以上，在欧洲进行的研究表明，大多数早产儿都有碘缺乏症，提示对早产儿补充碘的量是不足的；另一方面，碘过量与早产儿TSH高峰延迟有关[8]。由于钠/碘协同转运子在乳腺中表达，过量的碘在哺乳期的母亲可直接转移到新生儿。早产儿的皮肤薄，皮肤容易吸收碘，并且早产儿有更多的机会接触含碘消毒剂[9]。由于钠/碘转运体的下调现象(即碘阻断的逃逸现象)并不发生在胎儿，直到妊娠晚期才出现，也就是出现在大于35周胎龄的早产儿，所以早产儿甲状腺功能更容易被过量的碘摄入而损伤。目前已经明确多巴胺可抑制TSH释放，同时输血可能影响甲状腺功能的测试结果。

综合以上分析，原因可能存在以下方面：第1，由于分娩，脐带的断开，母亲停止向胎儿转运T4是造成早产儿低甲状腺素血症原因之一；第2，出生后TSH高峰的延迟也会造成早产儿出生后T4水平低下；第3，早产儿的碘存备减少也是其原因之一。除此之外，极低出生体重儿通常会合并多种全身性疾病，同时会应用药物治疗。常用药物中，如多巴胺，多巴酚丁胺，吗啡对下丘脑-垂体-甲状腺轴均会产生影响。因此，TSH水平不能完全代表早产儿甲状腺功能。

2早产儿甲状腺的相关疾病

早产儿的甲状腺功能与足月儿不同，由于甲状腺功能的异常可引起相关疾病，严重者可造成多系统功能异常，甚至留有后遗症。

2.1早产儿暂时性低甲状腺素血症

早产儿暂时性低甲状腺素血症(THOP)主要影响胎龄小于30周的早产儿，其特点是外周血甲状腺激素低下，而TSH水平正常。出生后TSH高峰的延迟是早产儿T4水平低的原因之一；另一个原因是由于早产儿碘储备减少。与此同时，极低出生体重儿合并的全身性疾病以及所应用的药物会对下丘脑-垂体-甲状腺轴产生影响。因此TSH水平不能完全代表早产儿甲状腺功能，所以完全依据TSH作出诊断是不准确的。

THOP的自行恢复时间和最低值的下限与胎龄相关。这种情况通常会在出生后2～3周恢复，与下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的逐步成熟一致。尽管关于明确的诊断参考范围观点不一，但是目前报道的THOP患病率为35%～85%[7]。

虽然短暂的低甲状腺激素血症与早产儿脑性瘫痪和认知功能障碍的高发率有相关性，但是在目前甲状腺激素替代治疗的相关研究中未发现替代治疗有益。Osborn等研究者在2007年进行的系统评价表明，对早产儿预防性甲状腺激素替代治疗并不能降低新生儿死亡率或发病率，以及改善神经发育结果。Uchiyama等[10]在对极低出生体重儿的研究中发现，补充左甲状腺素钠(L-T4)(5μg·kg-1·d-1)并不影响体内FT4水平，同时随访直至矫正年龄18个月时并未发现有益的影响。

2.2早产儿低三碘甲状腺原氨酸综合征

低T3综合征也称为正常甲状腺疾病综合征，主要表现为T3降低，T4正常或降低，FT4正常或增加，TSH正常；其发病与5'-单脱碘酶(5'-MDI)的功能相关，正常情况下，5'-MDI促使T4向T3转换，rT3向3,3'-二碘酪氨酸转换。早产儿发生低T3综合征时，其体内病理生理过程主要是由于组织中的5'-MDI作用受抑制，可导致T4向T3转化下降，T3的生成率(PR-T3)下降，rT3清除延迟，而每天rT3的生成率(PR-rT3)正常，使得血rT3升高，同时血TSH及其对TRH的反应一般是正常的，所以推断甲状腺素的改变多是由于非甲状腺疾病引起的继发性改变，其生理意义在于重症疾病时，有利于减少患儿能量代谢，防止能量消耗，是机体的一种保护性反应。当原发性疾病好转或治愈时，甲状腺功能相关指标均可恢复正常。当这种保护性反应被认为是过度时，可短期应用激素替代治疗，但临床方面缺乏统一意见的相关研究报道。

2.3先天性甲状腺功能低下症

先天性甲状腺功能低下症也称持续性甲减，其发生率不存在早产儿和足月新生儿之间的差异；然而，短暂性的甲状腺功能减退更为普遍。典型患儿经过甲状腺功能筛查明确诊断，经激素替代治疗后，往往预后较好。一般认为如果在2个月内发现，及时治疗，终身服药，智力基本正常；大于10个月发现、治疗，智商只能达到正常的80%；大于2岁发现，智力落后不可逆。我国1995年6月颁布的母婴保健法已将该病列入筛查的疾病之一，多采用出生后2～3天新生儿干血滴纸片检测TSH浓度作为初筛方法，结果大于20mIU/L时，再检测血清T4、TSH以确诊。由于早产儿存在TSH高峰延迟，因此建议对极低出生体重儿应在生后2～6周重复筛查。然而关于早产儿中先天性甲状腺功能低下症患儿的诊断，目前缺乏统一的诊断标准。

3早产儿甲状腺功能相关研究热点

3.1早产儿先天性甲状腺功能低下症的筛查

对新生儿先天性甲状腺功能低下症的常规筛查可能无法检测TSH高峰延迟的患儿，最近的筛查指南推荐反复在早产儿中进行筛查[11-12]。同时，有研究者也建议对极低出生体重儿应在生后2～6周重复筛查，再次筛查的样本应在2周龄，或第1次筛查后2周进行采集。然而，重复筛查并未被所有机构采纳，问题在于TSH的升高很短暂[13]。对TSH高峰延迟的病因以及筛查的最佳时间还需要进一步研究。

3.2早产儿甲状腺疾病的诊断

目前，关于THOP、早产儿低T3综合征、早产儿先天性甲状腺功能低下症的诊断国内外尚无统一标准。确定T3和T4正常值可以帮助临床医生决定哪些早产儿需要甲状腺素替代治疗，哪些治疗是安全的。目前将低T4伴TSH小于20mIU/L作为早产儿THOP定义，但不同研究者应用T4的正常值不同。早产儿甲状腺素疾病的严重程度与胎龄有关，因此应当按照胎龄确立早产儿T3、T4、FT4和游离T3(FT3)的正常值，以方便临床医生统一诊断。当然，这有待于临床的进一步相关研究。

3.3早产儿甲状腺疾病的治疗

早产儿甲状腺相关疾病中常见暂时性低甲状腺素血症、低T3综合征、先天性甲状腺功能低下症，其中，国内对暂时性低甲状腺素血症患儿是否需要治疗一直存在争议，2012年，肖珮等对早产儿的胎龄及出生体重进行分层，对照性地进行甲状腺素补充治疗，发现早期给予激素治疗暂时性甲状腺功能低下的早产儿对其生长发育具有明显益处。国外2005年van Wassenaer等进行的临床试验首次表明，对胎龄>29周早产儿均给于甲状腺素替代治疗可能造成神经发育障碍，但对25～28周的早产儿给予替代治疗可促进神经发育；Ng等[14]的一项随机对照试验显示，对于<28周的早产儿补充甲状腺素并不能促进大脑形态学方面的增长，同时在弥散成像指标方面[15]以及在死亡率方面也与对照组无统计学差异。目前关于对低T3综合征患儿是否需要短期应用激素替代治疗缺乏统一意见，2008年，田玉红等在对低T3综合征早产儿治疗的临床观察中发现，早期干预治疗可以改善临床情况，缩短住院时间，促进早期恢复，对远期神经系统影响缺乏长期研究；2012年，湛洁谊等对低T3综合征早产儿的研究中发现观察组(10μg·kg-1·d-1)与对照组的TSH、T3恢复正常所需时间无差别；近10年来一直未见国外相关研究结果。对暂时性低甲状腺素血症以及低T3综合征患儿是否需要甲状腺素替代治疗还需要进一步研究。

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[专业责任编辑：江逊]

[收稿日期]2015-10-14

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(30973224)

[作者简介]齐薛浩(1981-)，男，主治医师，在职硕士研究生，主要从事新生儿危重症的研究。

[通讯作者]杨琳，医学博士/副教授。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.038

[中图分类号]R72

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5293(2016)04-0530-03

Advances in the study of thyroid function in preterm infants

QI Xue-hao1, YANG Lin2

(1.NICU, Xi’An Children’s Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710003, China;2. Pediatric Department, Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710004, China)

[Abstract]In this paper, the functional characteristics of thyroid in different periods were reviewed, and the possible pathophysiological basis as well as thyroid related disease were listed and analyzed. The discussion included thyroid function screening, diagnosis and treatment of premature infants. In the end, some controversial views and practical problems needing to be solved were put forward.

[Key words]preterm; thyroid function; thyroxine; thyroxine replacement therapy; low birth weight infant; congenital hypothyoidism

【儿童健康研究】