成人慢性活动性EB病毒感染2例报道并文献复习

刘 颖， 钟册俊， 黄 亮， 吕晓菊

成人慢性活动性EB病毒感染2例报道并文献复习

刘 颖， 钟册俊， 黄 亮， 吕晓菊

目的 对成人慢性活动性EB病毒（ CAEBV）感染报道和文献复习，提高对成人CAEBV的认识。方法 对2例确诊为CAEBV感染患者的临床表现、实验室检查结果、治疗反应及病程发展，结合文献复习分析CAEBV的特征。结果 2例患者临床表现和实验室检查符合CAEBV感染的临床特征，1例门诊随访EBV-DNA阳性，1例失访。结论 成人CAEBV感染的临床表现多样化，病情进展快，治疗反应不佳，必要时需结合病理活检，以期早期诊断CAEBV，采取积极治疗措施。

EB病毒感染； 慢性； 活动性； 成人

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），又称人类疱疹病毒4型（HHV-4），属疱疹病毒科γ亚科，在Burkitt淋巴瘤的组织培养细胞中发现，是首先被发现与人类肿瘤相关的病毒［1］。急性EB病毒感染表现为传染性单核细胞增多症，大多预后良好，个别患者病情迁延，反复发作或持续出现类似传染性单核细胞增多症的症状，同时伴有外周血高EBV-DNA载量，目前通常用“慢性活动性EB病毒（CAEBV）感染”来定义这一疾病。本文报道2例CAEBV感染，结合文献复习资料，以期提高临床医师对该病的认识。

1　临床资料

病例1 患者男性，20岁，因“反复发热4个月余，恶心、呕吐3 d”入院。4个月前患者无明显诱因出现发热，体温最高39.2 ℃，伴咽后壁肿痛，鼻塞，腹泻，解黑色水样便10次/d，于当地医院治疗（具体不详）后腹泻好转出院。出院后反复出现午后发热，体温波动在37.5～39.0 ℃，伴盗汗。2个月前检测EBV-VCA-IgA 8.56 S/CO阳性，EBVDNA ＜1×103copies/mL，骨髓涂片、活检及流式细胞学检查无明显异常，鼻咽顶部淋巴组织活检EB病毒编码小RNA原位杂交检测（EBER1/2-ISH）阴性，C反应蛋白（CRP）9.86 mg/L，T细胞亚群示CD3 0.73，CD4 0.27↓，CD8 0.36↑，CD4/ CD8比值0.74↓。诊断为“EB病毒感染可能”，予更昔洛韦 250 mg，每12小时1次静脉滴注2周，体温较前降低，仍有间歇发热，出院后继续服用阿昔洛韦抗病毒。3 d前突发恶心、呕吐。2 d前口腔上腭部左侧舌腭弓区黏膜出现0.5 cm黄白色水泡，再次入我科。查体可见咽部充血，双侧颈部及腹股沟扪及数枚肿大淋巴结，质软，活动，肝脏肋下约5 cm，双侧肾区轻微叩痛，其他阴性。入院后查血常规示白细胞（WBC） 3.8×109/L，中性粒细胞（N）0.70，淋巴细胞（L） 0.16，单核细胞（M）0.12，其余正常，血生化示球蛋白 35.8 g/L，高密度脂蛋白胆固醇 0.61 mmol/L，碱性磷酸酶 144 U/L，乳酸脱氢酶 283 U/L，羟丁酸脱氢酶 222 U/L，EB病毒衣壳抗原IgA抗体（EBV-VCA-IgA）8.77 S/CO阳性，EB病毒早期抗原IgG抗体（EBV-EAD-IgG）5.36 S/CO，EBV-DNA 7.85×103copies/mL；上腹部增强CT示“肝脾肿大；肝内淋巴淤滞改变，肝胃韧带、肠系膜及腹膜后淋巴结增多、增大”，再次予更昔洛韦250 mg，每12小时1次静脉滴注抗病毒治疗2周。左侧颈部淋巴结活检示：“淋巴组织增生，以滤泡间区增生为主，增生的细胞中等大小，核形不规则，免疫组化染色呈CD3（+）、CD3ε（+）、CD2（+）、CD5（+）、CD56（－）、TdT（－）、granzyme B（－）、Ki-67阳性率约为20 %；EBER原位杂交（+）（20 %）。PCR检测未检出TCR-γ基因重排。病理诊断为“EB病毒阳性T细胞淋巴增殖性疾病，A1级，即多形性组织学特征，多克隆性T细胞增生。”血生化示丙氨酸氨基转移酶（ALT） 120 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST） 84 U/L。换用膦甲酸钠3 g每日1次静脉滴注、重组人干扰素α 2b 300万U隔日皮下注射、泼尼松口服治疗2周，患者体温降至正常，咽部不适改善，颈部淋巴结明显缩小，复查血常规WBC 2.76×109/L，N 0.40，L 0.38，M 0.02，EBVDNA＜1×103copies/mL，病情好转出院，院外继续干扰素治疗。2年后随访发现患者因反复发热于我院血液科先后行门冬酰胺酶+依托泊苷+地塞米松（LVD）、环磷酰胺+长春地辛+表阿霉素+泼尼松+吉西他滨（CHOPG）及“亚砷酸+干扰素+更昔洛韦”治疗4个月，目前门诊检测EBVDNA为1.18×103copies/mL，无发热等不适。

病例2 患者男性，31岁，因“反复发热7个月余”入院。近7个月余无明显诱因出现间歇发热，体温最高40 ℃，伴夜间盗汗。自患病以来体质量下降5 kg。19岁时曾患肺结核，已治愈。家族史无特殊。体检：咽部充血，口腔内及会阴部见溃疡，已干燥。双侧腹股沟可触及数粒肿大淋巴结。入院后查血常规WBC 2.09×109/L，N 0.66，L 0.10，M 0.02，血沉 7.0 mm/h，肝功能ALT 64 U/L，AST 78 U/L， CRP 58.2 mg/L。EBV-VCA-IgA 4.34 S/CO（阳性），EBV-EAD-IgG 5.89S/CO（阳性），EBVDNA 1×103copies/mL，T细胞亚群百分比CD3 0.86↑，CD4 0.27↓，CD8 0.55↑，CD4/CD8 0.49↓。血清结核抗体阳性。腹部彩色多普勒超声（彩超）提示“脾脏肿大”，淋巴结彩超示“双侧颌下及左侧腹股沟区查见淋巴结，皮质稍增宽：反应性增生？”胸部CT示“左侧腋窝部分淋巴结稍增大。”鼻咽部增强CT扫描示“鼻咽、口咽壁肿胀增厚”。鼻咽喉镜检查示“左鼻腔糜烂性改变”，病理活检示“右下鼻甲黏膜慢性炎伴淋巴组织增生”。骨髓穿刺病理示“见一些中等大小核形不规则淋巴样细胞呈灶性分布，并伴灶性及凝固性坏死，免疫组化染色：淋巴样细胞呈CD3ε（+），CD20（－），CD56（－）、granzymeB（部分+）、CD30（－）；EBER1/2原位杂交（+），网状纤维略有增加（+）。目前骨髓病变考虑：肉芽肿性炎伴坏死，不能排除结核可能；EB病毒阳性T细胞淋巴增殖性疾病待排”。腹股沟淋巴结活检示“淋巴结结构大致存在，窦开放，有吞噬红细胞现象，病理学诊断为EBV（+）T细胞性淋巴增殖性疾病（多型性，多克隆性）”，流式细胞学（FCM）分析：“异常NK细胞约占10 %”。予更昔洛韦250 mg静脉滴注，每8小时1次，予退热、升白细胞等对症支持治疗。住院期间复查WBC 1.72×109/L，N 0.73，L 0.22，M 0.05。患者仍间歇发热，多波动于37～38 ℃。治疗23 d后，患者症状较前稍好转，要求自动出院返回当地医院继续治疗。追踪随访该患者失访。

2　讨论

CAEBV感染是一个临床概念，病理学上表现为淋巴组织增殖性疾病。根据所感染的淋巴细胞类型，CAEBV感染分为T淋巴细胞型、NK淋巴细胞型和B淋巴细胞型。CAEBV的主要患病人群曾一度被认为是儿童及青少年，KIMURA等［2］一项调查研究显示，发病的平均年龄为11.3岁。但近年符合CAEBV感染临床诊断标准的成人患者病例报道越来越多。ARAI等［3］对23例成人CAEBV感染病例统计分析后发现87 %的患者中EBV主要侵及T淋巴细胞；而儿童患者多为T淋巴细胞和NK细胞受损。

CAEBV感染的临床表现以类似传染性单核细胞增多症的症状为主，也可表现为贫血、血小板减少、全血细胞减少、肝功能异常、葡萄膜炎、口腔溃疡、心肌炎、颅内基底节钙化或皮肤损害（蚊叮超敏反应、牛痘样水疱）等。少见症状包括广泛性肌炎、肺动脉高压等，常见于儿童及青少年患者［4-5］。CAEBV感染的临床表现多样化，需注意与成人Still's病、自身免疫性淋巴组织增生性综合征、过敏性紫癜等鉴别［6-9］。以上2例患者均为成人，临床表现以发热为主，全身多处淋巴结肿大，其他系统症状并不典型，因此初期诊断较为困难。另有报道发现CAEBV感染还可能通过自身免疫机制引起小脑共济失调［10］。

实验室检查，外周血EBV-DNA多大于102.5 copies/mL［11］。大多数患者表现出EBV相关抗体的明显异常，研究发现T淋巴细胞型CAEBV感染患者比B淋巴细胞型CAEBV感染患者对溶解蛋白的抗体滴度更高［12］。但也有部分CAEBV感染患者抗VCA及抗EA抗体IgG并不完全升高，可能与免疫应答缺陷、个体差异及实验室检测方法差异等有关，故目前认为抗体滴度改变并非诊断所必需［3，13］。细胞因子如白介素（IL）-1β，IL-10，干扰素（IFN）-γ升高，被认为是引起CAEBV感染炎性症状中的重要因子［14-15］。其他包括肝功能异常（ALT、AST升高）、乳酸脱氢酶升高、羟丁酸脱氢酶升高、低白蛋白与高球蛋白血症、血沉增快、铁蛋白升高、血清胆固醇降低、高密度脂蛋白降低等［5，16-18］。本文报道的病例中T细胞亚群百分比异常，多为CD8升高。关注以上血液学变化有助于病情的判断。另外有研究指出，在CAEBV 感染患者中，一些 EBV miRNAs，尤其是miR-BART2-5p、13 、 15，可能成为反映疾病严重程度或预后的分子标志［19］。骨髓活检可见EBV阳性细胞浸润、骨髓增生低下或噬血现象等［3，18，20］，淋巴结活检可表现为反应性增生、CD3（+）细胞浸润或细胞异型性［3］。通过原位杂交法检测相关病理组织如淋巴结、皮损处，可发现存在EBV编码RNA（EBV-encoded RNA，EBER）［18，21］，EBER被认为是可准确检测和定位潜伏性EBV感染的最佳方法［22］。

目前多采用2005年OKANO等［11］修订后的CAEBV感染诊断标准：①持续或复发性传染性单核细胞增多症样症状，包括发热、淋巴结肿大和肝脾肿大，同时伴其他系统的并发症；②出现异常抗EBV抗体包括抗VCA抗体和抗EA抗体升高［EBV-VCA-IgG≥1∶640和EBV-EA-IgG≥ 1∶160；存在EBV-VCA-IgA和（或）EBV-EA-IgA］，和（或）检测到受累组织EBV-DNA阳性；③慢性症状不能用其他疾病解释。同时满足以上3条才能诊断为CAEBV感染。修订后的标准并不强调病程需≥6个月。由于个体差异等，部分患者的抗EBV抗体并不升高，提示血清EBV-DNA载量是更准确方便的实验室指标。另外这一标准还推荐了检测组织和外周血中的EB病毒DNA、RNA及组织病理学和免疫学等特殊实验室方法。本次报道中2例患者EBV-DNA及EB病毒相关抗体均为阳性，但病例2 EBV-DNA载量不高，实验室检查中淋巴结或骨髓活检病理诊断明确EBER阳性，临床诊断考虑为CAEBV感染。因此在临床诊疗中怀疑CAEBV感染而EBV-DNA或相关抗体证据不足时，应结合病理活检综合判断。

CAEBV感染总体转归不良，尤其是成人型恶化程度较儿童型更为严重。KIMURA等［2］研究发现年龄大于8周岁预后不佳，T淋巴细胞型CAEBV感染较NK淋巴细胞型预后差。亚洲和拉丁美洲地区临床上多发展为NK/T细胞淋巴瘤［23］，国内有最终进展为大B细胞淋巴瘤的少量报道［24］。另有报道严重CAEBV感染患者在B细胞淋巴瘤病史的基础上再发T细胞淋巴增殖性疾病［25］。CAEBV患者病死率高与其严重并发症也密切相关，包括间质性肺炎、多器官功能衰竭、淋巴组织细胞增生性噬血细胞综合征等［2，26］。可以通过评估器官损害和观测EBV载量来确定预后不良的程度［10，13，15，27］。

CAEBV感染临床表现复杂多样，患者出现慢性发热时应关注该病可能，因慢性感染和免疫缺陷可能出现IgA甚至IgG阴性的情况，故测定EBVDNA尤为重要。迄今尚无CAEBV感染诊治标准指南。临床上尝试过多种治疗方案，效果非常有限。早期造血干细胞移植是目前公认的唯一有效治疗方法，但其本身也有潜在风险，因为CAEBV感染患者发生器官移植相关并发症的危险较高［28］，临床需慎用。最近有研究指出，硼替佐米（bortezomib）及丙戊酸（valproic acid）2种药物可能有治疗作用［21］，其确切疗效还需要进一步临床试验。

综上所述，CAEBV感染由于临床症状不典型，容易延误诊治，临床医师应提高对此病的认识，及早明确病因，长程监测EBV病毒活动情况，有助于及时治疗及改善预后。

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Adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection: report of two cases and literature review

LIU Ying， ZHONG Cejun， HUANG Liang， LÜ Xiaoju. （Center for Infectious Diseases， West China Hospital，Sichuan University， Chengdu 610041， China）

Objective To report two cases of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus （CAEBV） infection， and review the relevant literature to improve the awareness of this disease. Methods The clinical data of 2 CAEBV patients were analyzed retrospectively. We also summarized the current understanding of CAEBV and described recent progress of CAEBV research. Results Two patients were diagnosed with CAEBV. The follow-up data showed that viral load was still detectable in one patient. The other patient lost to follow up. Conclusions The clinical presentations of CAEBV are diverse and nonspecific. The disease is progressive and more aggressive than the childhood-onset cases. The viral load in peripheral blood plays an important role in assessing patients' conditions and planning therapeutic strategies. Viral load combined with tissue biopsy is an effective way for early diagnosis of this disease.

Epstein-Barr virus infection； chronic； active infection； adult onset

·论著·

R373

A

1009-7708（2016）01-0041-04

10.16718/j.1009-7708.2016.01.009

四川大学华西医院感染性疾病中心，成都 610041。

刘颖（1989—），女，硕士，医师，主要从事感染性疾病的基础与临床研究。

吕晓菊，E-mail： lvxj3369@163.com。

2015-04-12

2015-07-10