中药不良反应原因再探讨

李仕剑，黄瀚

(湖南食品药品职业学院，湖南 长沙 410208)

·综述·

中药不良反应原因再探讨

李仕剑1，黄瀚2*

(湖南食品药品职业学院，湖南 长沙 410208)

笔者通过梳理近十年国内关于中药不良反应的相关文献报道，探讨了引起中药不良反应的两大原因：由农药残留、重金属污染、真菌毒素污染、二氧化硫残留、违规添加化学药品、注射剂辅料等外来物质引发的不良反应；由自身成分或自身成分改变引发的不良反应，以期为期为合理利用中药和降低中药不良反应的发生率提供参考。

中药；不良反应；原因；探讨

中药在我国具有悠久的临床使用历史，很多患者信赖中药，认为其疗效好、副作用小、使用安全。但近年来关于中药不良反应的报道屡见不鲜，这引起了人们对中药安全性的担忧，也严重影响着中医药的可持续发展。如何正确地看待中药不良反应，并为中药制定科学合理的应用策略，已成为摆在中医药工作者面前刻不容缓的课题[1]。中药不良反应发生的原因很多，究其根本，与其所含相关物质有关。综合相关文献，依照引发中药不良反应相关物质的来源，可将其分为外来物质引发的不良反应和自身成分或自身成分的改变引发的不良反应。

1 外来物质引发的不良反应

1.1 农药残留

中药农药残留是影响药物疗效和安全性的重要因素，是中药质量控制的重要指标之一。中药农药残留主要发生在种植环节。20世纪80年代以来，由于中药种植品种增加，种植面积扩大，种植户相对不集中，种植者缺乏基本的植保常识，致使农药使用缺乏有效的管理，中药材生产处于无序状态，中药产品的农药残留超标事件不断出现，引起社会各方面的关注。不法商贩在中药材贮存保管过程中非法使用农药防虫亦是重要原因。目前我国中药的农药残留污染以有机氯农药(化学性质稳定、半衰期长、降解速度慢)为主，有机磷和拟除虫菊酯类农药次之[2-3]，氨基甲酸酯类农药由于具有分解快、残留期短的特点，残留极少[4]，中药中农药残留具有以下特点[5]：1)栽培药材中药用部位为地下者受污染几率最大；2)部分药材栽培时间长，农药在植物体内蓄积，如人参、西洋参、三七等根茎类药材检出率高；3)同一地区的同种药材、同一药材的不同部位农药残留量也有较大差异，如云南三七种植地区常用的主要农药达25种，药农将农药配方和使用方法等视为绝招，互相保密，不断创新[2]；4)不易发生急性中毒事件，但慢性蓄积不可忽视。

1.2 重金属污染

重金属包括铜、铅、镉、汞、砷等，其毒性作用在于重金属进入人体后与体内酶蛋白上的游离巯基、羧基等牢固结合，从而使蛋白质变性，酶失去活性，组织细胞出现结构和功能上的损害。近十几年来，中药材、中成药重金属超标事件时有发生，甚至一些知名中成药生产厂商生产的某些品种的中成药亦被爆出重金属超标。

中(成)药重金属污染途径主要有4方面：一是药用植物自身具有金属富集性的特征。药用植物由于个体发育和进化层次的不同，其对不同金属元素的需求量也不尽相同。不同种类的植物，按照自身不同的特点，对不同的金属元素有不同的吸收比例，我们称之为药用植物自身的金属富集性。换句话说，植物在对土壤中富集的重金属元素进行非选择性吸收(被动吸收)的同时，也会对周围环境中所蕴含的金属离子进行主动吸收，主动吸收则取决于植物本身的特性[6]。如药用水生植物香蒲可主动地吸收水体中的铅、铜、铬、锌、镉等重金属离子，其中根及地下部分对重金属离子的吸收能力最强[7]，因此还常用于污水处理；二是环境污染。土壤、水、大气等构成药材产地种植或养殖的重要环境条件，由于这些环境因子的影响，造成不同生态环境的中药材有不同的重金属含量[8]；三是生产过程中带入。生产过程中重金属的带入主要是采收、加工、辅料、包装、贮存、运输过程中的污染[8]；四是以治疗为目的。在某些中药处方中，为提高疗效，而专门加入了重金属的矿物药[6]，如朱砂(HgS)和雄黄(As2S2)等。

1.3 真菌毒素污染

真菌毒素是产毒霉菌在适宜环境条件下产生的有毒次级代谢产物。真菌毒素在自然界分布广泛，不仅污染普通农产品，也可广泛污染中药材，从种植、采收到贮藏、加工均易受到这些毒素的侵害。韩铮[9]在201份中药材样品中检测到157份样品被真菌毒素污染，污染率高达78.1%。其中86份根茎类药材药品，78份被污染；37份种子果实类药材样品，34份被污染；35份叶全草类药材样品，29份被污染；39份花类药材样品，仅有12份花被污染。

常见污染中药的真菌毒素主要包括黄曲霉素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、赭曲霉素 、展青霉素、伏马菌素、玉米赤霉烯酮等。真菌毒素作为污染中药材微量外源性物质，一般不表现出急性毒性，但由于有较强的蓄积性，致癌、致畸、致突变等慢性毒性反应明显，严重影响中药材的安全性[10]。

1.4 二氧化硫残留

对中药材进行硫磺熏蒸，是我国传统加工处理中药材的一种手段，用于防霉、防蛀等。因此在一些中药材加工过程中，硫磺熏蒸为常规处理程序之一，但存在过度熏蒸现象：一些不良商家为追求药材及其饮片在外观上的色泽艳丽，过量的使用硫磺熏蒸药材；由于硫磺熏蒸还有漂白作用，一些不良商家将那些质量低劣、霉败变质的药材用硫磺过度熏蒸，经熏硫后色泽洁白。硫磺熏蒸过度所致二氧化硫残留超标会引起使用者咽喉疼痛、胃肠不适等，甚至可能引起脑、心、肝、肺等多种组织器官的损伤。另外硫磺熏蒸还可能改变药物本身所含的有效成分分子结构，影响药物疗效或引发不良反应。

目前市售中药材二氧化硫超标有一定的普遍性。杨欣等[11]对3种大宗8个批次中药材(山药、百合、玉竹)中二氧化硫残留量进行测定，所有批次二氧化硫残留超过200 mg·kg-1，部分批次二氧化硫残留超过1000 mg·kg-1；单秀明等[12]对100批中药材中二氧化硫残留量进行考察，二氧化硫残留在150～400 mg·kg-1的有29批，超过400 mg·kg-1的有19批。依据国家标准，山药、牛膝、粉葛、甘遂、天冬、天麻、天花粉、白芷、白芍、白术、党参11种传统习用硫黄熏蒸的中药材及其饮片二氧化硫残留量不得超过400 mg·kg-1；其他中药材及其饮片的二氧化硫残留量不得超过150 mg·kg-1。卢晓琳等[13]报道，自然晒干的白芷样品其二氧化硫残留量低于其他经过硫磺熏蒸的样品，氧化前胡素和欧前胡素均高于其他经过硫磺熏蒸的样品。且随着硫磺用量和熏蒸时间的增加，二氧化硫残留量升高，氧化前胡素和欧前胡素的含量逐渐下降。

1.5 中成药违规添加化学药成分

中成药是指以中草药为原料，经制剂加工制成各种不同剂型的中药制品，包括丸、散、膏、丹各种剂型。中西药复方制剂是我国药品注册分类中“天然药物和化学药物组成的复方制剂”的简称。对中西药复方制剂的管理主要依据药品组方的理论研究，分属于现代药和中成药。由于理论依据的不充分，《新编国家中成药》收录的5000多种中成药中，仅约有160余种含有西药成分，主要集中在抗感冒药、止咳平喘药、胃肠类药等3大类药物中。

近年来，由于西药作用的快速性和疗效的明确性，制药企业特别是边远省份的制药企业在中成药里添加西药成分现象越来越多。目前在中药中非法添加西药成分以降血糖、降血压、降血脂、壮阳、减肥、止咳平喘、消肿止痛和镇静安神8类药品居多，而且剂量较大[14-16]。例如，治疗肥胖标榜为纯中药制剂的中成药非法添加西布曲明、麻黄碱、芬氟拉明等成分；补肾壮阳的非法添加西地那非、他达拉非等成分；治疗风湿和类风湿的非法添加非甾体抗炎镇痛药和皮质激素类药物；治疗气管炎或哮喘的非法添加皮质激素类药物；治疗皮肤病的非法添加激素醋酸泼尼松；降血糖的非法添加格列苯脲、盐酸二甲双胍等西药成分。中药非法添加西药成分大多具有以下特点：宣称能在短期内治愈或极大改善某些疾病，凭空捏造“祖传秘方”“彻底根治”“中药无副作用”“三个疗程可以痊愈”“无效退款”等噱头，打着权威医疗机构的旗号欺骗消费者；药品多数通过网络、邮寄或健康知识讲座等方式销售，且生产添加手段隐秘[14]。

1.6 中药注射剂辅料

为增加中药注射剂的溶解度与稳定性，常常会在注射剂中加入增溶剂、稳定剂、助溶剂等。如吐温80是一种非离子型表面活性剂，常作为增溶剂添加到中药注射剂中，用量范围在1～20 mL·L-1[17]。梁爱华等[18]报道，首次给Beagle犬缓慢静脉注射吐温80或含0.5%吐温80的鱼腥草注射液后，实验犬迅速出现皮肤、结膜红肿、皮肤瘙痒、血压下降等类过敏反应症状与体征，而不含吐温80的鱼腥草注射液则无明显的类过敏反应。上述研究证明，吐温80是鱼腥草注射液的主要致类过敏反应的物质。另外，吐温80的类过敏反应有一定的剂量关系，浓度越低，反应越轻。

2 自身成分或自身成分的改变引发的不良反应

中药自身成分复杂，药理作用广泛，由中药引发的不良反应以毒性反应(急、慢性)、副作用、超敏反应为主。

2.1 毒性反应

毒性反应是指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，有时也可由于病人的遗传缺陷、病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时出现中毒反应。中药应用过程中出现不良反应主要有以下原因：

2.1.1 毒性中药违规使用 《中华人民共和国药典》2015版收载的有毒中药80余种，分为小毒、有毒、大毒。植物类如生川乌、生草乌、生附子、生南星、生甘遂等，矿物类如朱砂、雄黄、黄丹、白矾等，动物类如蜈蚣、斑蝥、红娘子等均具有强烈的毒性，在临床使用中如不严格按照《中华人民共和国药典》的质量标准及限量使用，易导致中毒等不良反应，可对人体组织器官产生损害，甚至导致死亡[19]。

2.1.2 配伍不合理 中药配伍应用是中医用药的主要形式。我国医药学家在配伍用药过程中总结出“十八反、十九畏”等配伍禁忌，“相须、相使、相畏、相杀、相反”和“君、臣、佐、使”等中药配伍原则来减少配伍用药过程中的药物不良反应，增强疗效。配伍得当，可使其相互协调、增强疗效、降低毒副作用。如四逆汤方剂中用甘草、干姜和附子配伍，就制约了附子的毒性。对某些相恶、相反的药物要避免同时使用，否则会降低药效或增加毒副作用。如黎芦与人参同时使用，黎芦的毒性就会超过它本身毒性的好几倍，极易引起中毒[20]。

现阶段，中药配伍更多表现在与西药合并用药的问题，合并用药不当就会出现不良反应。如含有机酸的五味子、山楂等中药与磺胺类药物合用会在肾脏析出结晶；含蟾酥的六神丸与地高辛合用会引起心律失常；小柴胡汤与干扰素合用会引起间质性肺炎等[17]。

2.1.3 炮制不当 中药炮制是中药在应用前或制成各种剂型以前必要的加工处理程序，包括对原药材的一般修治整理和对部分药材的特殊处理，使之既充分发挥疗效又避免或减轻不良反应，在最大程度上符合临床用药目的[19]。如生草乌、生川乌、生附子等中药材乌头碱含量多，毒性强，生用可引起心血管、消化、神经等多系统中毒反应。此类中药的炮制主要方法为水处理法，其原理是乌头碱本身在水中的溶解度虽然较小，但其水解产物乌头次碱及乌头原碱较易溶于水，故此类中药经水漂后毒性降低。如不经水漂，或水漂时间不够，则易引发中毒[21]。

2.1.4 长期应用 长久以来人们普遍存在一种误区，认为中药无毒副作用，中药用量多一点，时间长一点并无大碍。事实上很多中药服用时间过久，容易出现依赖性和蓄积中毒。据报道，杞菊地黄丸、明目地黄丸等中药类补益药中所含泽泻，长期应用能对实验动物的肝脏和肾脏造成损害；朱砂安神丸可以降血压、安神，但服用过久，可以造成慢性汞蓄积中毒；长期服用大黄可出现黄疸，并伴有肝硬化；过量服用甘草产生类“醛固酮增多症”[22]。有报道称20世纪70年代日本开始将小柴胡汤用于治疗慢性肝炎，至1999年底，小柴胡汤造成间质性肺炎188例，死亡22例[23]。

2.2 副作用

副作用也称之为副反应，指应用治疗量的药物后所出现的与治疗目的无关的药理作用。副作用常为一过性的，随治疗作用的消失而消失。中药成分复杂、药理活性广泛、组织选择性差，副作用发生率较高。如大黄中大黄素可促进排便，同时可引发女性子宫充血、子宫收缩，引发月经过多和流产；而所含鞣质可缓泻，却因可与Fe2+、Ca2+生成不溶性络合物，影响Fe2+、Ca2+的吸收，导致缺铁性贫血和骨质疏松的发生。

2.3 超敏反应

超敏反应是人体对抗原性物质发生的异常的、过高的免疫应答。即机体与抗原性物质在一定条件下相互作用，产生致敏淋巴细胞或特异性抗体，如与再次进入的抗原结合，可导致机体生理功能紊乱和组织损害的免疫病理反应，又称变态反应。目前报道的中药引发的超敏反应，大多与中药材中所含蛋白质生物大分子等有关，且超敏反应的危害程度与年龄、基础疾病、配置溶媒、剂型和给药途径等关系密切[24]。

2.4 类超敏反应

类过敏反应是指药物等抗原首次刺激机体产生的类似超敏样反应性病理过程，不通过IgE介导，但临床表现与超敏反应相似。据统计，中药注射剂不良反应占中药不良反应的75%以上，类过敏反应是中药注射剂主要[25]不良反应之一[26]。目前已知类过敏反应发生有多条途径，药物可通过非免疫机制的物理或化学性直接刺激肥大细胞(MC)或嗜碱性粒细胞释放生物活性介质，也可通过免疫机制的激活补体系统或其他通路引起该细胞释放生物活性介质[27]。

3 结语

总之，要避免中药不良反应的发生，首先要加强监管，避免外来引发的不良反应。同时要加强中药安全知识宣传和中药毒理学的研究，规范中药应用，使之符合科学性、实用性、严肃性等基本原则，从而使中药真正成为老百姓心目中安全、有效的药品。

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PossibleCausesofAdverseReactionofTraditionalChinesemedicine

LI ShiJian1，HUANG Han2*

(Hunanfoodanddrugvocationalcollege；ChangshaHunan410208，China)

Objective：Through the investigation of domestic literature about the adverse reactions of traditional Chinese medicine in past ten years，it is found that there existed two causes of adverse reaction of TCM.The one is the adverse reactions caused by the foreign substances，such as pesticide residue，heavy metals pollution，mycotoxins pollution，sulfur dioxide residues，illegal addition of chemical drugs，injection accessories，and another one is the adverse reactions caused by the ingredients of TCM.It provides a reference for rational utilization of TCM，and for reducing the incidence of adverse reactions of TCM.

Traditional Chinese medicine；adverse reactions；causes；investigation

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.10.030

2015-08-16)

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黄瀚，副教授，研究方向：药理与毒理学；Tel:(0731)85670568，E-mail：852120973@qq.com