川芎嗪药理作用研究进展△

姜宇懋，王丹巧

(中国中医科学院医学实验中心，北京市中医药防治重大疾病基础研究重点实验室，北京 100700)

·综述·

川芎嗪药理作用研究进展△

姜宇懋，王丹巧

(中国中医科学院医学实验中心，北京市中医药防治重大疾病基础研究重点实验室，北京 100700)

川芎嗪为中药川芎中主要的生物碱类化合物，近年来其药理作用受到广泛关注。本文就近年来来川芎嗪抗血栓形成、抗缺血再灌注损伤，对脑、神经、心脏、血管、肺、肝、肾的作用，抗肿瘤、镇痛等方面的研究进展进行综述，为川芎嗪的深入研究及其植物资源的进一步综合开发利用提供参考。

川芎嗪；生物碱类；药理活性

川芎为伞形科蒿木属植物川芎LigusttcumchuanxiongHort的根茎。味辛，性温，归肝、胆、心包经。具有通利血脉、促进血行、消散淤血的作用。川芎主要含生物碱(川芎嗪，即四甲基吡嗪tetramethylpyrazine，TMP)、酚类(阿魏酸)、挥发油(藁本内酯)等物质。其中川芎嗪为其主要活性物质，临床上被广泛用于治疗心脑血管、肾脏、呼吸系统、消化系统等疾病。既往研究证实，川芎嗪具有抗血栓、抗缺血再灌注损伤、保护心脑血管系统、保肝、肾等多方面的药理作用。此外，川芎嗪还具有抗肿瘤、镇痛、解毒等生物活性。通过查阅国内外相关文献和古典书籍，本文对10余年来川芎嗪药理作用的研究进展作一综述，为进一步开发利用和研究川芎嗪提供参考。

1 药理作用

1.1 抗肿瘤作用

川芎嗪能够抑制肝癌细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、神经胶质瘤细胞和黑色素瘤细胞等多种肿瘤细胞的增殖，作用机制与阻滞肿瘤细胞的细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡和自噬，抑制新生血管生成，改善免疫功能，抑制肿瘤细胞粘附和侵袭，逆转肿瘤细胞多药耐药等多种途径相关。

小剂量川芎嗪能够诱导HL-60细胞分化，并且对细胞周期也有一定的阻滞作用[1]。研究表明，川芎嗪可在一定程度上诱导活性氧簇(ROS)的产生，并且促进半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3(caspase-3)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的活化，从而诱导肝癌细胞的凋亡和自噬[2]。Chen等[3]研究发现，川芎嗪可通过下调神经胶质瘤细胞CXC趋化因子受体4(CXCR4)的表达来抑制血管新生，抑制细胞转移，并推测CXCR4的表达降低可能先于血管内皮生长因子(VEGF)的表达。川芎嗪还可通过抑制环氧酶-2(COX-2)活性来抑制肺癌A549细胞转移性生长，从而降低肿瘤细胞侵袭能力[4]。另有文献报道，川芎嗪能够调节黑色素形成和炎症反应，通过降低炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-8等释放，对黑色素瘤引起的炎症有抑制作用[5]。在逆转肿瘤细胞多药耐药方面，川芎嗪可抑制P-糖蛋白(P-gp)的三磷酸腺苷(ATP)酶活性，减少P-gp表达，抑制P-gp介导的阿霉素排出，提高耐药乳腺癌细胞内阿霉素的浓度，从而逆转乳腺癌细胞的多药耐药[6]。

1.2 镇静镇痛作用

背根节是机体内外环境与脊髓联结的纽带，背根节神经元的一个重要作用就是传递伤害性感受，因而被认为与痛觉的传递密切相关。Liang等[7]研究发现，川芎嗪对大鼠背根节神经元ATP激活电流具有非竞争性抑制作用。推测其作用机理可能与川芎嗪作用于腺嘌呤核苷酸门控性离子通道受体，并促进该受体N端磷酸激酶C部位的磷酸化所产生的别构调节有关，结果表明川芎嗪具有一定镇痛作用。另有文献报道，川芎嗪还可通过抑制坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)神经病理痛模型大鼠L4/L5段背根神经节三磷酸腺苷受体(P2X3)的表达，从而对P2X3介导的神经病理痛产生抑制作用[8]。此外，川芎嗪能显著抑制小鼠活动的兴奋性，较高浓度的川芎嗪与阈下剂量的戊巴比妥钠对小鼠催眠具有协同作用，使戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间延长，对小鼠有镇静催眠的药理活性[9]。

1.3 抗缺血再灌注损伤作用

川芎嗪具有一定的抗缺血再灌注损伤作用，对心脏、脑、肾、肺、肝等部位发生的缺血再灌注损伤均有保护活性，能维持脏器的生理功能。川芎嗪可从保护线粒体、促进能量代谢，清除氧自由基、抑制脂质过氧化、抑制钙超载、维持钙稳态、抗细胞凋亡等多方面抗心肌细胞缺血再灌注损伤[10]。文献报道，川芎嗪通过减少氧自由基的生成，增强氧自由基的清除，抑制脂质过氧化反应，从而有效减轻大鼠肾缺血再灌注损伤。同时也与B细胞淋巴瘤基因2(Bcl-2)蛋白表达增强和Bcl相关X蛋白(Bax)表达减弱介导的抗肾脏细胞凋亡有关[11]。Zhang等[12]研究发现，超声可提高川芎嗪抗脑缺血再灌注损伤的保护作用，其机制可能与抑制氧化应激，降低促炎性细胞因子TNF-α和IL-8的表达有关。另有研究表明，在缺血再灌注肺损伤兔实验模型缺血前1 h静脉滴注川芎嗪，能有效降低肺泡上皮细胞凋亡指数，减少肺组织中Fas/FasL(Fas Ligand) mRNA的表达。表明川芎嗪可通过抑制Fas/FasL，而减轻由Fas/FasL系统激活导致的细胞凋亡[13]。川芎嗪还可通过抑制P-选择素的表达，减少大鼠肝脏缺血再灌注损伤模型早期中性粒细胞的粘附、活化、浸润和病理性损害[14]。

1.4 抗血栓作用

不同的血栓动物模型证实了川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用。杨文辉等[15]研究表明，川芎嗪对大鼠下腔静脉结扎、电刺激大鼠动脉以及家兔非闭塞性静脉血栓实验模型均有抑制作用，还可抑制凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)、胶原诱导的血小板聚集和凝血酶活性，对血浆凝血酶原时间的延长大于活化部分凝血活酶时间，由此推测其抗血栓机制可能与保护内皮功能和多途径抑制血小板聚集有关。另有研究表明，川芎嗪可通过下调病理状态下SD大鼠血小板、淋巴细胞和血红细胞的CXCR4表达水平，抑制血小板聚集，降低全血粘度[16]。

1.5 对脑和神经的保护作用

川芎嗪对多种原因引起的脑损伤具有保护作用，其机制主要与抗氧化、抗凋亡等途径相关。体内外实验研究表明[17]，川芎嗪可改善氯化钴(CoCl2)诱导的氧化应激和脑神经损伤，其机制是通过提高核因子E2相关因子2(Nrf2)和谷氨酰半胱氨酸连接酶(GCLc)的蛋白表达，促进谷胱甘肽(GSH)的合成，降低ROS水平；抑制低氧诱导因子1α(HIF-1α)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)的蛋白表达，抑制二者介导的ROS生成，从而通过这两条抗氧化途径共同阻断细胞凋亡，恢复线粒体功能，发挥脑神经保护的作用。研究发现，川芎嗪还可通过促进细胞外调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)的蛋白磷酸化以及降低p38的蛋白磷酸化，从而激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，促进低氧状态下大鼠脑神经干细胞增殖以及分化为神经元细胞[18]。川芎嗪对某些神经系统疾病也有一定治疗作用。文献报道，川芎嗪能抑制戊四氮致痫大鼠的癫痫发作，其作用机制可能是通过抑制脑内谷氨酸(Glu)的产生，促进脑内γ-氨基丁酸(GABA)的产生，从而降低神经元兴奋性，抑制癫痫的发生[19]。王丹巧等[20]利用微透析技术在体、动态监测发现，川芎嗪对左旋多巴(L-DOPA)处理的帕金森病(PD)大鼠具有协同治疗作用，可降低脑纹状体细胞外液羟自由基水平，减轻氧化应激损伤，降低多巴胺(DA)代谢率，有助于脑内DA浓度的稳定，延长L-DOPA的作用时间。另有文献报道，川芎嗪还能通过改善突触后蛋白质合成以及恢复环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)/环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)通路的信号传导，有效逆转莨菪碱诱导的大鼠记忆障碍[21]。同时，川芎嗪对挫伤性脊髓损伤大鼠模型也具有保护作用。其主要机制是通过提高过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(PGC-1α)的蛋白表达，抑制神经细胞凋亡，提高神经细胞存活率[22]。此外，川芎嗪能拮抗脂多糖(LPS)，使体外血脑屏障模型对125I-牛血清白蛋白(125I-BSA)的通透量明显增加，脑微血管内皮细胞紧密连接蛋白ZO-1(zonulaoccludens-1)表达下降。提示川芎嗪对LPS诱导的体外血脑屏障通透性增高具有抑制作用，其机制与其能影响血脑屏障紧密连接蛋白ZO-1表达有关[23]。

1.6 对心脏的作用

川芎嗪对心脏的生理功能和病理状态都有一定的影响，具有抑制心肌收缩，保护心肌细胞和抗心肌肥大等作用。盐酸川芎嗪溶液可剂量依赖性地抑制蟾蜍离体心脏收缩力及心率，当盐酸川芎嗪浓度为4.9×10-2mol·L-1时，对心肌收缩的抑制率可达95.3%，其机制可能与其作用于β受体，抑制细胞外的钙离子内流，减少细胞内钙有关[24]。有研究表明，川芎嗪还可抑制兔心室肌细胞L型钙通道的钙内流，并且在有/无异丙肾上腺素的作用下都可以抑制兔心室肌的钙瞬变和收缩[25]。另一方面，川芎嗪可抗低氧诱发的心肌细胞凋亡，其作用机制可能是激活胰岛素样生长因子1(IGF1)受体，进而通过磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路，降低HIF-1α、腺病毒E1B19000相互作用蛋白3(BNIP3)和类胰岛素生长因子结合蛋白3(IGFBP3)的蛋白表达，从而阻断Caspase家族活化所导致的细胞凋亡[26]。此外，Yu等[27]研究表明，川芎嗪可通过降低β-肌球蛋白重链(β-MHC)和磷酸化核转录因子-κB(NF-κB)的蛋白表达，以及抑制TNF-α的蛋白分泌，从而起到改善血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的乳鼠心肌细胞过度增殖、抗心肌肥大的作用。另有文献报道，川芎嗪可抑制AngⅡ诱导的大鼠心肌成纤维细胞胶原蛋白合成增加，且中、高浓度的川芎嗪组(0.2 mg·mL-1和2 mg·mL-1)与AngⅡ组比较，轴索过度生长抑制因子-A (Nogo-A)和胶原Ⅰ表达明显下降(P<0.05)，Nogo-B的表达明显上升(P<0.05)，结合有关于Nogo-A和Nogo-B在心衰模型中的变化推测，川芎嗪的抗心肌纤维化作用可能与Nogo基因的调控作用有关[28]。

1.7 对血管的作用

川芎嗪具有扩张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、保护血管内皮细胞的作用。据文献报道[29]，川芎嗪可以导致猪离体心脏左前降支冠状动脉松弛，其原因可能是其激活腺苷酸环化酶(AC)/PKA级联反应以及抑制电压依赖性L型Ca2+通道。同时，川芎嗪对血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用。研究表明，川芎嗪通过降低PKC与ERK1/2表达，抑制NF-κB的活化和血小板源性生长因子B(PDGF-B)介导的信号转导，剂量依赖性地逆转Ang II诱导的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖[30]。川芎嗪对血管的作用还表现在保护血管内皮细胞。Xu等[31]研究发现，川芎嗪可改善高糖诱导的血管内皮细胞功能紊乱，其机制可能是通过诱导一氧化氮的生成，降低线粒体超氧化物阴离子含量，提高线粒体膜电位，上调脱乙酰化酶sirtuin蛋白1(SIRT1)、PGC-1α、核呼吸因子1(NRF1)和线粒体转录因子A(TFAM)的表达，从而经SIRT1依赖性PGC-1α途径，提高线粒体生物合成。

1.8 对肺的保护作用

川芎嗪对多种原因引起的肺损伤均具有良好的保护活性，此外还具有一定的抗肺纤维化、预防或控制哮喘发作的作用。文献报道，川芎嗪可使脂多糖诱导的大鼠肺损伤模型呼吸频率的增加减弱，降低肺湿重/干重比率和髓过氧化物酶(MPO)活性，下调含Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK 2)mRNA表达，从而抑制Ras同源基因-Rho相关螺旋卷曲蛋白激酶(Rho-ROCK)介导的信号转导，减轻肺组织损伤[32]。有研究表明，川芎嗪可下调急性肺血栓栓塞症大鼠内皮素-1(ET-1)、COX-2、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的蛋白表达，从而抑制炎症反应，改善病理状况[33]。Zhang等[34]研究发现，川芎嗪可逆转低氧诱导的大鼠肺血管渗漏，其机制可能是通过清除胞内ROS，下调HIF-1α和VEGF的蛋白表达。另有文献报道，川芎嗪注射液能抑制博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠Ⅳ型胶原、层粘连蛋白的表达，减少细胞外基质积聚，这在某种程度上能够解释川芎嗪的抗肺纤维化作用机制[35]。此外，川芎嗪对哮喘也有确切的治疗作用。在卵蛋白(OVA)诱导的小鼠哮喘模型中，川芎嗪可通过增强调节性T细胞(Treg)的功能，增加Treg细胞的数量，进而抑制辅助性T细胞(Th17)的数量以及功能，减轻Th17细胞的应答，降低IL-17的分泌，从而起到预防或控制哮喘发作的作用[36]。

1.9 对肝脏的保护作用

川芎嗪对于多种肝损伤具有保护作用，并可通过多种途径改善肝纤维化的病理状态。川芎嗪能显著降低D-氨基半乳糖肝损伤小鼠血清中升高的谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)，降低黄嘌呤氧化酶(XOD)活力和过氧化物终产物丙二醛(MDA)的含量，对氧化应激引起的肝脏GSH含量下降具有升高作用[37]。文献报道，川芎嗪对菊三七诱导的小鼠肝小静脉闭塞病也具有改善作用，其可能机制与下调转录因子早期生长反应蛋白-1(Egr-1)和NF-κB p65蛋白表达，从而减少组织因子(TF)的表达，提高肝功能有关[38]。另外，酒精性肝病患者经川芎嗪治疗4周后肝纤维化指标、转化生长因子-β1(TGF-β1)、IL-6、瘦素(Leptin)及TNF-α显著下降，且川芎嗪和复方甘草酸联合应用后效果更佳[39]。川芎嗪对肝纤维化有改善作用。川芎嗪抗纤维化的可能机制是抑制肝星状细胞的增殖，促进基质金属蛋白酶-13(MMP-13)的表达，从而促进胶原降解，使细胞外基质减少[40]。川芎嗪还可以降低四氯化碳(CCl4)诱导的肝硬化大鼠leptin、TGF-β1的表达，从而部分阻滞肝硬化的发展[41]。此外，川芎嗪可以抑制肝纤维化的炎症反应，其机制与阻断PDGF-Βr介导的Nod样受体蛋白3(NLRP3)/caspase 1信号通路，降低肝星状细胞炎性细胞因子的表达有关[42]。

1.10 对肾脏的保护作用

川芎嗪可通过抗肾组织细胞凋亡、抗氧化等途径改善肾脏损伤和肾组织纤维化，从而表现出良好的肾脏保护活性。川芎嗪能降低早期慢性肾衰竭大鼠的血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量，以及上调肾组织中HIF-α和VEGF的蛋白表达，促进肾小管间质微血管的增殖，从而延缓慢性肾衰竭的进展[43]。Yang等[44]研究发现，川芎嗪可通过下调VEGF的蛋白表达，改善链脲霉素诱导的糖尿病性肾病大鼠的病理状况。另有文献报道，川芎嗪对造影剂致肾损伤大鼠也具有一定保护作用，其机制可能是通过抑制p38 MAPK 和 FoxO1(Fork-head box O1 transcriptional factor)的蛋白表达，从而阻断二者介导的信号转导通路，发挥抗细胞凋亡作用[45]。此外，川芎嗪对亚砷酸钠诱导的人肾脏近曲小管细胞损伤同样具有保护活性，其机制与抑制ROS的产生，增加GSH水平，提高细胞色素C氧化酶活性，恢复线粒体膜电位，改善线粒体功能紊乱以及降低β-链蛋白(β-catenin)、NF-κB、p38 MAPK、TNF-α、COX-2的蛋白表达，从而阻断细胞凋亡有关[46]。川芎嗪还可通过多途径抗输尿管阻塞诱发的大鼠肾小管间质纤维化，其可能机制包括抑制肾小管间叶细胞转分化，下调TGF-β1和结缔组织生长因子(CTGF)的蛋白表达，上调肝细胞生长因子(HGF)和骨形成蛋白-7(BMP-7)的蛋白表达，以及抗氧化作用[47]。

1.11 其他作用

川芎嗪药理活性非常广泛，除了抗血栓、抗缺血再灌注损伤、脑和神经保护等作用，也表现出一定的解毒、解热以及增强免疫等生物活性。

川芎嗪可降低多种药物的毒副作用。Cui等[48]研究发现，川芎嗪对链霉素诱导的豚鼠耳蜗耳毒性具有保护作用，其机制与减小听觉阈值变动，改善血管纹结构破坏，下调热休克蛋白70(HSP70)和caspase-3的蛋白表达，降低听觉脑干反应阈值有关。川芎嗪对庆大霉素所导致的大鼠肾小管细胞凋亡也有保护活性，其机制是通过减少活性氧簇的生成，抑制caspase家族蛋白的活化和细胞色素C的释放，上调Bcl-xl的蛋白表达，以及抑制TNF-α的分泌和NF-κB的蛋白表达，从而抗肾小管细胞凋亡[49]。此外，川芎嗪还能降低顺铂所致肾毒性大鼠的尿素和肌酸酐的浓度，减少尿量，抑制N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)活性以及提高GSH、超氧化物岐化酶(SOD)活性，从而改善其组织生理生化指数[50]。

川芎嗪能增加急性坏死性胰腺炎大鼠模型的胃部血流量，改善微循环障碍，减少组织病变，降低MPO活性和血浆IL-1β水平，证明川芎嗪对胃黏膜损伤具有保护作用[51]。同时，川芎嗪还具有一定的解热活性。Chang等[52]研究发现，川芎嗪可降低下丘脑谷氨酸、血浆TNF-α和前列腺素E2(PGE2)水平，减少羟自由基，对脂多糖诱导的兔发热具有退热作用。此外，川芎嗪具有免疫增强作用。有研究显示，川芎嗪能显著抑制环磷酰胺所致免疫功能低下小鼠的免疫器官重量减轻，增加小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率及吞噬指数，明显促进T淋巴细胞酯酶阳性率，且能使血清溶血素含量显著增加[53]。

2 安全性

小鼠静脉注射川芎嗪的半数致死量(LD50)为239 mg·kg-1。小鼠每日灌服川芎嗪5 mg·kg-1或10 mg·kg-1，连续4周，动物体重、血象、肝、肾功能和病理组织学检查均未明显异常[54]。但也有文献报道，临床上偶有发现川芎嗪注射液所致的不良反应，可发生于用药后的各个时间段，累及机体多个系统，主要表现为变态反应，严重者可出现过敏性休克。不良反应的发生与年龄、性别无显著相关，临床主要表现为过敏反应，严重者可出现过敏性休克；以首用即发型为主，占所检索文献中不良反应发生例数的70%。在报道的30例不良反应病例中，29例患者经对症治疗后痊愈，占96.7%[55]。由于川芎嗪最常见的不良反应为过敏反应，提示临床用药前应详细询问患者过敏史，对于高过敏体质患者，最好先做皮试，谨慎用药。

3 展望

川芎始载于《神农本草经》，其在医药领域中的应用已有几千年的历史，疗效确切。川芎嗪作为川芎的主要有效成分，显示了广泛的药理作用，且多数药理活性的作用机制已经明确，为川芎嗪的进一步开发和应用提供了理论和实验依据。

随着检测仪器、药理模型、分子生物学技术等的不断发展和应用，多学科先进理论、技术的交叉融合，极大地促进了川芎嗪的研究进展。川芎嗪的作用除先期发现的抗血栓、抗缺血、改善心脑供血等，近年来还观察到其抗肿瘤、镇痛、对神经系统的保护等更为广泛的药理作用，并受到关注。其机制研究也从整体、器官、组织水平深入到细胞和分子水平，为川芎嗪的药理活性提供了更科学和详实的依据。然而，众多研究资料显示的川芎嗪所具有的重要生物活性(如抗肿瘤等)更多地体现在体外实验研究上，系统、科学的临床疗效验证尚待观察。此外，川芎嗪作为多药理活性的药物，其疗效的发挥可能是多途径、多靶点、多方面生物活性在整体协同作用的结果，故其各种作用机制之间相互影响的关系同样值得继续深入探究。

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ResearchProgressonPharmacologicalEffectofTetramethylpyrazine

JIANG Yumao，WANG Danqiao*

(ExperimentalResearchCenter，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，BeijingKeyLaboratoryofTCMBasicResearchonPreventionandTreatmentofMajorDiseases，Beijing100700，China)

As a major alkaloid inLigusticumchuanxiongHort，tetramethylpyrazine has attracted the wide attention in recent years.Studies showed that tetramethylpyrazine has multiple pharmacological effects，such as antithrombosis，antagonizing ischemic reperfusion injury，the effect on the brain，nerve，heart，blood，vessels，lung，liver，kidney，antitumor and analgesia.We made a summary for domestic and foreign study literatures for various pharmacological effects of tetramethylpyrazine in the recent decade，in the expectation of providing the scientific basis for the in-depth studies，as well as the utilization of tetramethylpyrazine and its medicinal resource.

Tetramethylpyrazine；alkaloids；pharmacological activities

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.10.028

2015-11-06)

国家科技部国际科技合作专项(2010DFA31890)；中国中医科学院自主选题研究项目(ZZ2013003)

*

王丹巧，研究员，博士生导师，研究方向：中药药理、中西医结合老年医学基础研究；tel：(010)64089530，E-mail：dq_wang96@sohu.com