甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期的疗效观察

佟丹江

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期的疗效观察

佟丹江

目的观察甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)慢性期的治疗效果。方法对121例应用甲磺酸伊马替尼治疗的CML慢性期患者进行疗效观察和评价。结果107例患者在中位治疗2.6个月达到主要细胞遗传学缓解(MCyR),MCyR率88.43%。121例患者在中位治疗0.6个月达到完全血液学缓解(CHR)。结论甲磺酸伊马替尼可改善患者的细胞遗传学缓解率和血液学缓解率,延长无病进展生存期。

慢性粒细胞白血病；甲磺酸伊马替尼；慢性期

CML是造血干细胞恶性克隆性疾病,bcr/abl融合基因是CML的发病基础。甲磺酸伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂,能够竞争性抑制bcr/abl酪氨酸激酶、血小板衍化生子因子受体,可选择性对Ph染色体阳性白血病致病基因产物进行靶向管控,治疗融合基因阳性克隆性白血病,该药于2001年在美国上市,从此开辟了治疗CML的历史。现将本院甲磺酸伊马替尼治疗CML情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年4月～2014年4月本院收治CML慢性期患者121例,其中男84例,女37例,年龄18～72岁,平均年龄44岁。病程0.7～82个月,平均病程14个月,白细胞计数(1.7～172.0)×109/L,平均8.4×109/L,血红蛋白(Hb) 65～185 g/L,平均120 g/L,血小板计数(PLT)(46～2001)×109/L,平均372×109/L,脾肋下0～18cm,平均5cm。随访截止时间2015年5月。

1.2 治疗方法 治疗开始时每周复查患者血常规,给予伊马替尼300～600mg/d,然后根据伊马替尼的血液毒性调整伊马替尼的剂量,治疗3个月后检查骨髓细胞的形态学和染色体核型。以后每隔一段时间复查上述指标,如3个月后未达到MCyR,则加用伊马替尼至600mg/d。

1.3 评价标准 细胞遗传学疗效评价：完全细胞遗传学缓解(CCyR)：骨髓中Ph阳性细胞为0；MCyR：Ph阳性细胞≤35%。CHR标准见参考文献［1］：需要持续≥4周。

2 结果

107例患者在中位治疗2.6(2～34)个月达到MCyR,MCyR率88.43%。121例患者在中位治疗0.6(0.4～2.2)个月达到CHR。

3 讨论

慢性粒细胞白血病是一种发生在造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病,发病率在1/105～2/105,平均发病年龄52岁,无性别差异,疾病发展缓慢,此病的外周血中晚粒幼红细胞显著增加,脾大,骨髓增生活跃,原粒细胞＜10%,以中晚幼粒细胞为主。临床上此病可分为急性期、慢性期和加速期,慢性期患者的中位生存期为3～5年,如转变为急性白血病,则短期内死亡。当前CML的治疗目标不是血液学的缓解,而是分子生物学缓解和细胞遗传学的缓解,可争取患者获得较长时间的无病生存期。CML的发病基础是在病理条件下22号和9号染色体断裂,平行易位形成ph染色体t(9,22)(q34,q11),形成融合基因bcr/abl,编码p210蛋白,增强酪氨酸激酶活性和信号传导途径,致使细胞增殖调控周期失调,阻止凋亡的发生。羟基脲属于CML慢性期的一线治疗药物,然而其对急变期基本没有治疗效果,对加速期疗效差,其为细胞周期非特异性治疗药物,可抑制核糖核甘酸还原酶,干扰脱氧核糖核酸的生成。羟基脲价格低廉、方便、安全可靠,治疗起效快,无明显不良反应,患者耐受性好,但羟基脲不能降低急变发生率,不能获得细胞遗传学的反应,属于姑息性治疗［2］。干扰素治疗CML的作用机制复杂,主要有免疫调节、抗增殖、抗血管生成、抗病毒等作用,其与传统的治疗方法相比具有更长期和更高的细胞遗传学缓解率,有较长的生存期和慢性期,延长生存期,减缓急变,并且不良反应轻微,主要有脱发、发热、畏寒、胸闷、血象变化、肝肾功能损害等,患者对该药的耐受性好,其治疗效果随着时间的延长而逐渐降低。甲磺酸伊马替尼属于特异性酪氨酸激酶抑制剂,不适用于移植治疗和没有适合骨髓移植CML患者的治疗。2004年,NCCN指南提到,CML首选伊马替尼治疗［3］。大量临床试验表明甲磺酸伊马替尼是治疗CML慢性期的良好药物,其避免了肌肉痉挛、水肿、皮疹、肝功能受损等副作用,具有明显的安全性和有效性,且耐受性好,但仍可能会出现病毒感染、咳嗽、骨骼疼痛、呼吸困难、胸腔积液等并发症。当前,甲磺酸伊马替尼已是国际上公认的治疗CML慢性期的一线药物,其开辟了分子靶向药物治疗CML的新世界,研究发现,分子靶向药物治疗CML比造血干细胞移植具有更好的治疗效果。我国食品药品监督管理局于2007年正式批准甲磺酸伊马替尼为CML慢性期的一线治疗药物。IRIS试验60个月时,MCyR率为89%,CHR率为97%,而本研究中,107例患者在中位治疗2.6个月达到MCyR,MCyR率88.43%。121例患者在中位治疗0.6个月达到CHR,与国内其他报道基本一致［4,5］。伊马替尼治疗CML时出现Ph+细胞CE表明基因不稳定,预示着疾病的发展,而Ph-细胞的意义不明确。江倩等［6］对CML慢性期100例患者随访观察发现,伊马替尼治疗CML时,比例偏低、暂时出现Ph+细胞的CE未必预示着疾病的进展,至少在短期内,Ph-细胞CE并不是预后不良的特征,但仍应该关注Ph+或Ph-细胞细胞比例的变化趋势。近些年,学者提出了CML早慢期和CML晚慢期,CML早慢期是指初诊的CML患者,CML晚慢期表示对干扰素不耐受或耐药的CML患者。研究表明,伊马替尼对早慢期患者的疗效优于晚期患者。IRIS的研究也证实,与IFN-α比较,伊马替尼治疗CML早慢性期患者耐受性好,且可提高患者的生存质量［7］。

总之,对于CML慢性期患者,伊马替尼可以获得较为满意的细胞遗传学缓解率和血液学缓解率,延长患者的生存时间。另外,达沙替尼也是属于酪氨酸激酶移植剂,可占据bcr/abl基因的ATP结合位置,进而发生底物磷酸化和自身的磷酸化,抑制Ph阳性细胞的增生,其适用于对伊马替尼不耐受或耐药的CML加速期、慢性期和急变期,完成细胞遗传学和血液学的缓解,疗效持久满意。

［1］江浩,陈珊珊,江滨,等.格列卫治疗54例.Ph阳性慢性粒细胞白血病.中华血液学杂志,2003,24(6):281-285.

［2］肖志坚,钱林生.慢性粒细胞白血病的治疗进展.继续医学教育,2006,20(4):80-85.

［3］唐锦治,刘文励.血液病诊疗指南.北京: 科学出版社,2005: 116.

［4］陈智超,游泳,朱晓明,等.甲磺酸伊马替尼治疗120例慢性髓性白血病的临床研究.中华内科杂志,2007,46(12):1003-1006.

［5］王国蓉,赵耀中,钱林生,等.伊马替尼治疗 95例慢性粒细胞白血病的远期疗效及其影响因素分析.中华血液学杂志,2008,29(1):18-22.

［6］江倩,陈姗姗,江滨,等.甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期100例追踪观察 .中华血液学杂志,2006,27(11): 721-726.

［7］牛家华,王椿.伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病治疗进展.世界临床药物,2008,5(29):285-288.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.09.103

2016-01-13］

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