伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果研究

余霞

[摘要] 目的 观察伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床效果及安全性。 方法 慢性期（CML-CP）患者IM中位剂量为400 mg/d，加速期（CML-AP）患者中位剂量为600 mg/d，对于急变期（CML-BP）患者采用IM+HAG联合治疗方案即IM 600 mg/d联合高三尖杉酯碱2 mg/d，阿糖胞苷25 mg，1次/12 h，粒细胞集落刺激因子200 μg/m2。治疗过程中根据患者血常规和药物不良反应严重程度及时调整药物剂量或暂停用药。治疗初期每周复查血常规，治疗3个月后每月复查，治疗期间3～6个月复查髓细胞形态学、染色体核型及BCR-ABL融合基因。 结果 CML-CP患者治疗3、12个月后的完全血液学缓解率、完全细胞遗传学缓解率、主要细胞遗传学缓解率、完全分子学缓解率与CML-AP，CML-BP比较，差异有统计学意义（P<0.05）。CML-CP患者1、2、4年疾病无进展生存率及总体生存率与CML-AP、CML-BP比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 IM治疗CML具有较好的效果及安全性，特别对于CML-CP患者的治疗可获得较高的细胞遗传学与分子学缓解，总体生存期得到延长，而对于CML-AP、CML-BP患者的治疗远期疗效不甚理想。

[关键词] 慢性粒细胞白血病；伊马替尼；慢性期；加速期；急变期；疗效

[中图分类号] R733.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）08（c）-0105-03

慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病。细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大及新陈代谢增高等表现。约95%的患者存在特异肿瘤标志染色体Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11）染色体易位导致BCR-ABL融合基因形成，该融合基因编码产生具有高酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白，成CML发病的主要原因[1]。伊马替尼（imatinib，IM）是一种酪氨酸激酶活性抑制剂，能特异性地抑制CML患者BCR-ABL融合基因阳性克隆性细胞，为分子靶向药物，可实现CML治疗的遗传学至分子水平的完全缓解[2]，临床应用证实具有较好的疗效及安全性。本文观察及分析本院应用IM治疗CML患者63例的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选自本院血液科2008年9月～2013年3月收治的CML患者63例，男39例，女24例，年龄13～74岁，中位年龄45岁；所有患者均符合张之南《血液病诊断及疗效标准》（第3版）[3]有关慢性粒细胞白血病诊断及分期标准，其中慢性期（CML-CP）53例，加速期（CML-AP）6例，急变期（CML-BP）4例；复治患者17例（在IM治疗前应用过羟基脲和干扰素治疗），初治患者46例。

1.2 治疗方法

53例CML-CP患者IM中位剂量为400 mg/d，6例CML-AP患者中位剂量为600 mg/d，对于4例CML-BP患者采用IM+HAG联合治疗方案[4]即IM 600 mg/d联合高三尖杉酯碱（HH）2 mg/d，阿糖胞苷（Ara-C）25 mg，1次/12 h，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）200 μg/m2。治疗过程中根据患者血常规和药物不良反应严重程度及时调整药物剂量或暂停用药。剂量调整参见《中国慢性粒细胞白血病治疗专家共识（2010版）》[5]。治疗初期每周复查血常规，治疗3个月后每月复查，治疗期间3～6个月复查髓细胞形态学、染色体核型及BCR-ABL融合基因。

1.3 疗效评定[6]

血液学疗效：完全血液学缓解（CHR），外周血白细胞计数<10×109/L，血小板计数<450×109/L。外周血无幼稚细胞，无症状及阳性体征，脾脏肋下未触及。细胞遗传学疗效：完全细胞遗传学缓解（CCyR）为骨髓中无Ph阳性细胞；主要细胞遗传学缓解（MCyR）为Ph阳性细胞率1%～35%。分子学疗效：完全分子学缓解（CMoR）为BCR-ABL融合基因阴性。疾病无进展生存期（PFS）是自患者接受IM治疗至疾病进入CML-AP或CML-BP的时间。总体生存期（OS）从接受IM治疗之日起至患者死亡或者行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或至末次随访日。随访截止日期为2013年3月15日。中位随访时间为32（6～73）个月。

1.4 统计学处理

采用SPSS 15.0统计学软件进行数据处理，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CML各临床分期患者疗效的比较

2.2 CML各临床分期患者PFS率及OS率的比较

2.3 安全性评价

63例CML患者在采用IM治疗过程中，非血液学不良反应较为常见，多发生于治疗早期，主要为水肿、恶心、肌肉与骨关节疼痛、皮疹等，按NCI/NIH毒性标准分级[7]多为Ⅰ～Ⅱ级，其中水肿27例（42.9%），肌肉与骨关节疼痛25例（39.7%），恶心呕吐16例（25.4%），皮疹8例（12.7%）；血液学不良反应主要为Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少、血小板减少及贫血等，其中Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少6例（9.5%），Ⅲ级血小板减少4例（6.3%），Ⅳ级贫血9例（14.3%）；对于发生Ⅰ～Ⅱ级非血液学不良反应无需减量或停药，可自行缓解，发生Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应减量或暂时停用IM亦可缓解。

3 讨论

CML是一种累及造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病[7-8]。目前，临床CML有效的治疗方法为硫酸羟脲、干扰素-α（IFN-α）、IM及异基因造血干细胞移植，其中异基因造血干细胞移植是目前唯一有可能治愈CML的方法，但由于供者HLA匹配与受供体年龄及移植的高费用、高风险等因素限制了其临床应用[9]，只有20%～30%的患者有可能得到这种治疗[10]。硫酸羟脲、IFN-α联合Ara-C及HH等化疗药物的应用，均不能获得理想疗效。

IM是针对BCR-ABL蛋白分子结构的单一化合物，具有靶向性，其活性物为苯胺嘧啶衍生物，作为一种信号传导抑制剂，其能抑制P210bcr-abl与P190bcr-abl酪氨酸激酶、干细胞生长因子受体c-kit和血小板衍化生长因子受体POGFR，是具有特异性的酪氨酸激酶抑制剂[11]。Ph染色体及分子基础BCR-ABL融合基因是CML的遗传学与分子学标志，BCR-ABL融合基因所编码的P210/P190蛋白具有超正常的酪氨酸激酶活性，通过干扰一系列细胞增殖与凋亡信号而导致发病。IM通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP而阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，纠正P210bcr-abl与P190bcr-abl的持续性磷酸化作用，从而达到抑制Ph阳性白血病细胞的增殖与抗凋亡作用[12]。近年来已被广泛应用于临床，大量文献表明，IM治疗CML在细胞遗传学、分子生物学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量方面都取得了显著疗效[13-14]。

本研究结果显示，CML-CP患者采用IM治疗3、12个月后的CHR率、CCyR率、MCyR率、CMoR率均高于ML-AP、CML-BP患者，与庄琳等[15]的研究结果基本一致；CML-CP患者1、2、4年的PFS率及OS率分别与CML-AP、CML-BP比较，差异有统计学意义（P<0.05），表明IM治疗CML-CP可获得较高的遗传学缓解和分子学缓解，并可明显延长生存时间，但对于CML-AP与CML-BP患者的远期治疗不甚理想；采用IM治疗过程中非血液学不良反应较为常见，主要为水肿、恶心、肌肉与骨关节疼痛、皮疹等，多为Ⅰ～Ⅱ级，血液学不良反应主要为Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少、血小板减少及贫血等，毒副反应发生率较低，患者不良反应的程度与传统化疗药物治疗比较明显较轻，大多数患者均可耐受，对于发生Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应减量或暂时停用IM可缓解。

4 结论

IM治疗CML具有较好的疗效及安全性，特别对于CML-CP患者的治疗可获得较高的细胞遗传学与分子学缓解，OS得到延长，而对于CML-AP、CML-BP患者的治疗远期疗效不甚理想，可通过联合化疗提高疗效。

[参考文献]

[1] 周励，沈志祥.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的最新进展[J].中国实用内科杂志，2008，28（12）：1009-1010.

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[15] 庄琳，赵腾，史雪，等.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者的临床疗效及疗效影响因素分析[J].山东医药，2012， 52（45）：55-57.

（收稿日期：2014-06-08 本文编辑：李亚聪）

IM是针对BCR-ABL蛋白分子结构的单一化合物，具有靶向性，其活性物为苯胺嘧啶衍生物，作为一种信号传导抑制剂，其能抑制P210bcr-abl与P190bcr-abl酪氨酸激酶、干细胞生长因子受体c-kit和血小板衍化生长因子受体POGFR，是具有特异性的酪氨酸激酶抑制剂[11]。Ph染色体及分子基础BCR-ABL融合基因是CML的遗传学与分子学标志，BCR-ABL融合基因所编码的P210/P190蛋白具有超正常的酪氨酸激酶活性，通过干扰一系列细胞增殖与凋亡信号而导致发病。IM通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP而阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，纠正P210bcr-abl与P190bcr-abl的持续性磷酸化作用，从而达到抑制Ph阳性白血病细胞的增殖与抗凋亡作用[12]。近年来已被广泛应用于临床，大量文献表明，IM治疗CML在细胞遗传学、分子生物学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量方面都取得了显著疗效[13-14]。

本研究结果显示，CML-CP患者采用IM治疗3、12个月后的CHR率、CCyR率、MCyR率、CMoR率均高于ML-AP、CML-BP患者，与庄琳等[15]的研究结果基本一致；CML-CP患者1、2、4年的PFS率及OS率分别与CML-AP、CML-BP比较，差异有统计学意义（P<0.05），表明IM治疗CML-CP可获得较高的遗传学缓解和分子学缓解，并可明显延长生存时间，但对于CML-AP与CML-BP患者的远期治疗不甚理想；采用IM治疗过程中非血液学不良反应较为常见，主要为水肿、恶心、肌肉与骨关节疼痛、皮疹等，多为Ⅰ～Ⅱ级，血液学不良反应主要为Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少、血小板减少及贫血等，毒副反应发生率较低，患者不良反应的程度与传统化疗药物治疗比较明显较轻，大多数患者均可耐受，对于发生Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应减量或暂时停用IM可缓解。

4 结论

IM治疗CML具有较好的疗效及安全性，特别对于CML-CP患者的治疗可获得较高的细胞遗传学与分子学缓解，OS得到延长，而对于CML-AP、CML-BP患者的治疗远期疗效不甚理想，可通过联合化疗提高疗效。

[参考文献]

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[12] 李俊，刘英杰.干扰素联合化疗与伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效比较分析[J].肿瘤基础与临床，2012， 25（4）：286-288.

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[15] 庄琳，赵腾，史雪，等.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者的临床疗效及疗效影响因素分析[J].山东医药，2012， 52（45）：55-57.

（收稿日期：2014-06-08 本文编辑：李亚聪）

IM是针对BCR-ABL蛋白分子结构的单一化合物，具有靶向性，其活性物为苯胺嘧啶衍生物，作为一种信号传导抑制剂，其能抑制P210bcr-abl与P190bcr-abl酪氨酸激酶、干细胞生长因子受体c-kit和血小板衍化生长因子受体POGFR，是具有特异性的酪氨酸激酶抑制剂[11]。Ph染色体及分子基础BCR-ABL融合基因是CML的遗传学与分子学标志，BCR-ABL融合基因所编码的P210/P190蛋白具有超正常的酪氨酸激酶活性，通过干扰一系列细胞增殖与凋亡信号而导致发病。IM通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP而阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，纠正P210bcr-abl与P190bcr-abl的持续性磷酸化作用，从而达到抑制Ph阳性白血病细胞的增殖与抗凋亡作用[12]。近年来已被广泛应用于临床，大量文献表明，IM治疗CML在细胞遗传学、分子生物学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量方面都取得了显著疗效[13-14]。

本研究结果显示，CML-CP患者采用IM治疗3、12个月后的CHR率、CCyR率、MCyR率、CMoR率均高于ML-AP、CML-BP患者，与庄琳等[15]的研究结果基本一致；CML-CP患者1、2、4年的PFS率及OS率分别与CML-AP、CML-BP比较，差异有统计学意义（P<0.05），表明IM治疗CML-CP可获得较高的遗传学缓解和分子学缓解，并可明显延长生存时间，但对于CML-AP与CML-BP患者的远期治疗不甚理想；采用IM治疗过程中非血液学不良反应较为常见，主要为水肿、恶心、肌肉与骨关节疼痛、皮疹等，多为Ⅰ～Ⅱ级，血液学不良反应主要为Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少、血小板减少及贫血等，毒副反应发生率较低，患者不良反应的程度与传统化疗药物治疗比较明显较轻，大多数患者均可耐受，对于发生Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应减量或暂时停用IM可缓解。

4 结论

IM治疗CML具有较好的疗效及安全性，特别对于CML-CP患者的治疗可获得较高的细胞遗传学与分子学缓解，OS得到延长，而对于CML-AP、CML-BP患者的治疗远期疗效不甚理想，可通过联合化疗提高疗效。

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[8] 吴纯，米运强.51例慢性粒细胞白血病患者骨髓病理特点观察[J].解放军医学院学报，2013，34（2）：161-162.

[9] 巩宏涛，马鸿雁，沈立云，等.伊马替尼与干扰素联合治疗慢性粒细胞白血病的疗效分析[J].临床医药实践，2012， 21（3）：171-173.

[10] 刘强，杨学东，姚建新，等.甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病14例临床观察[J].河北医学，2010，16（5）：629-630.

[11] 邱宏春，孔荣，吴鹏飞.甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床观察[J].湖南中医药大学学报，2009， 29（11）：53-55.

[12] 李俊，刘英杰.干扰素联合化疗与伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效比较分析[J].肿瘤基础与临床，2012， 25（4）：286-288.

[13] 雷媚，赵洪国，杨颉.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病有效性和安全性观察[J].齐鲁医学杂志，2012，27（1）：11-13.

[14] 嘉红云，冀天星，黄思聪，等.伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的疗效观察[J].肿瘤药学，2012，2（4）：299-301.

[15] 庄琳，赵腾，史雪，等.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者的临床疗效及疗效影响因素分析[J].山东医药，2012， 52（45）：55-57.

（收稿日期：2014-06-08 本文编辑：李亚聪）