唑来膦酸联合化疗治疗多发性骨髓瘤并骨病48例临床疗效观察

张晓丽 许惠丽 王敏芳 吴剑涛 王战芳

唑来膦酸联合化疗治疗多发性骨髓瘤并骨病48例临床疗效观察

张晓丽 许惠丽 王敏芳 吴剑涛 王战芳

目的观察唑来膦酸联合化疗治疗多发性骨髓瘤(MM)并骨病的临床疗效及不良反应。方法48例MM并骨病患者,使用唑来膦酸注射液联合MP(马法兰+地塞米松)或VAD(阿霉素+长春新碱+地塞米松)治疗,评价其疗效。结果3个疗程后,骨痛缓解总有效率为95.8%,MM缓解有效率为87.5%。未出现发热、颌骨坏死、肝功能损伤等不良反应。结论唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤并骨病疗效显著,不良反应少,能减少骨相关事件发生,建议MM患者早期应用。

唑来膦酸；多发性骨髓瘤；骨病；化疗

多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,其分泌的单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),可导致相关器官或组织损伤。MM患者因破骨细胞代谢活跃,导致骨质疏松及骨质破坏、病理性骨折,骨痛是常见临床表现。二膦酸盐类药物可抑制破骨细胞的作用,减轻骨痛,促进骨质修复,提高患者生活质量。本文观察48例MM并骨病患者应用唑来膦酸的临床疗效及不良反应,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2010年7月～2015年7月收治的48例多发性骨髓瘤并骨病患者,行骨髓细胞学、血清蛋白电泳及免疫固定电泳检查,符合《血液病诊断及疗效标准》［1］。其中男30例,女18例；年龄44～77岁,中位年龄65岁；其中IgG型31例,IgA型7例,IgM型1例,轻链型8例(κ型6例、λ型2例),不分泌型1例；按Durie-Salmon分级标准均为Ⅲ期。所有患者均行头颅、胸腰椎、骨盆X线检查,部分患者行CT检查。其中椎体压缩性骨折6例,肋骨骨折3例,凿孔样溶骨性损害20例,弥漫性骨质疏松22例。患者疼痛按WHO分级标准：0级：无疼痛；Ⅰ级：轻度疼痛,不需用药,可耐受；Ⅱ级：中度疼痛,影响睡眠,需用一般止痛药物；Ⅲ级：重度疼痛,严重影响睡眠,需用麻醉药物止痛。Ⅰ级10例,Ⅱ级34例,Ⅲ级4例。

1.2 治疗方法 患者均未曾应用二膦酸盐类药物,应用MP或VAD方案化疗,口服沙利度胺片100mg/d维持治疗。化疗前1～3 d或化疗结束后应用生理盐水100ml+唑来膦酸注射液,4mg /次,滴注时间＞15min,3～4周为1个疗程。3个疗程后评价疗效。

1.3 观察指标及评定标准 ①骨痛缓解标准。显效：疼痛程度减轻≥2级差；有效：疼痛程度减轻≥1级差；无效：疼痛程度不变或加重。总有效率=显效率+有效率。3个疗程后观察患者骨痛缓解情况。②多发性骨髓瘤缓解标准。采用欧洲骨髓移植协作组 (EMBT) 标准［2］,分为完全缓解 (CR)、接近完全缓解(nCR)、部分缓解(PR)、轻微反应(MR)、无变化(NC)和疾病进展(PD)。有效率=(CR + nCR + PR + MR)/总例数×100%。③不良反应。观察应用唑来膦酸过程中有无发热、过敏、肝肾功能损伤、颌骨坏死等不良反应。

2 结果

2.1 骨痛缓解情况 1个疗程后患者骨痛均有不同程度减轻,3个疗程后评价疗效,其中显效30例,有效16例,无效2例,总有效率为95.8%。

2.2 X线或CT检查 16例见原骨病灶范围不同程度缩小,所有患者均无骨病进展。

2.3 MM缓解情况 3个疗程后复查骨髓细胞学及血清蛋白电泳,CR 12例,nCR 10例,PR 12例,MR 8例,NC 5例,PD 1例,有效率为87.5%。

2.4 不良反应 1例疾病进展患者出现肾功能异常,肌酐及尿素氮较治疗前升高。第1次应用唑来膦酸后3～5 d,所有患者均出现血钙水平下降,6例出现低血钙所致局部肌肉痉挛。未出现发热、颌骨坏死、肝功能损伤等不良反应。

3 讨论

MM患者由于骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活化因子,激活破骨细胞,而抑制成骨细胞活性,导致骨代谢失衡,出现骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等,可引发骨相关事件。多发性骨髓瘤骨病发生率达70%～95%,患者因骨质破坏、骨痛,生活质量下降。传统的化疗可减轻患者骨痛症状,但不能阻止骨病进展［3］。唑来膦酸盐是第三代二膦酸盐类药物,国内外应用于多发性骨髓瘤骨病的治疗及预防,其作用机制：①直接抑制破骨细胞的活性,诱导破骨细胞凋亡,同时抑制肿瘤细胞浸润和粘附于骨基质,抑制肿瘤内血管生长进而影响肿瘤细胞生长［4］；②抑制肿瘤坏死因子、白介素等破骨细胞活化因子［5］；③尿钙和磷的排泄增加,降低肿瘤相关的高钙血症；④研究发现唑来膦酸影响CD138的表达,抵制多发性骨髓瘤KM3细胞增殖［6］。国际骨髓瘤工作组推荐,所有存在指征需接受抗骨髓瘤治疗的多发性骨髓瘤患者,无论是否存在骨病变,均应常规接受二膦酸盐治疗,减少骨髓瘤骨病发生率和获得长期无病生存。中国多发性骨髓瘤诊治指南指出,在化疗基础上进行骨病支持治疗,总使用时间≤2年,如在2年后仍有活动性骨损害,可间断使用［7］。另外,骨髓瘤细胞是由骨髓中B淋巴细胞终末阶段的浆细胞恶变而来,糖皮质激素可杀死恶性浆细胞,因此,大多数MM的治疗方案以糖皮质激素为基础用药,糖皮质激素可增加钙磷排泄引起骨质疏松,应用唑来膦酸类药物可预防骨质疏松。

本研究中,患者3个疗程显效率为62.5%,总有效率为95.8%,高于文献［8］报告的单纯化疗显效率50%、总有效率86%。本研究中,1例疾病进展患者出现肾功能损伤,考虑与原发病肾损害有关。唑来膦酸针第1次应用后血钙下降明显,给予补充碳酸钙D3片、纠正骨化三醇后低血钙,无其他不良反应发生。本研究中多发性骨髓瘤化疗的有效率87.5%,有效治疗原发病是骨病治疗的关键。MM有效的治疗可以阻断或延缓MM疾病的病理进程,避免骨质破坏的进一步加重。

综上所述,唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤并骨病,可减轻患者骨痛,减少骨折发生率,减少骨病相关事件发生,提高患者生活质量,同时延长总生存时间,建议MM患者早期应用。

［1］张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.第3版.北京:科学出版社,2007:232-235.

［2］Blade J,Samson D,Reece D,et al.Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation.Myeloma Subcommittee of the EBMT.Br J Haematol,1998,102(5): 1115-1123.

［3］安艳萍.骨髓瘤骨病发病机制及诊治的研究进展.国际输血及血液学杂志,2008,31(2):174-177.

［4］侯健.重视双磷酸盐类在治疗多发性骨髓瘤骨病中的应用.癌症进展杂志,2008,4(3):270-271.

［5］Coleman R,Gnant M.New results from the use of bisphosphonates in cancer patients.Curr Opin Support Palliat Care,2009,3(3): 213-218.

［6］黄红铭,丁润生,项喜喜,等.唑来膦酸盐对骨髓瘤细胞的增殖及CD138表达的影响.中华血液学杂志,2009,30(3):183-185.

［7］马军.多发性骨髓瘤病骨病的预防及治疗.中华血液学杂志,2013,34(4):292-294.

［8］李淑英,王雨.唑来膦酸联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤骨疼的疗效分析.中国实用医药,2011,6(13):208-209.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.09.095

2016-01-15］

467000 河南省平顶山市第一人民医院血液科

张晓丽