血清血管内皮生长因子、内皮抑素水平评估原发性肝癌术中氟尿嘧啶植入剂治疗效果及意义

2016-01-28陈卫国

中国老年学杂志 2015年21期

关键词：原发性肝癌

陈卫国

(萍乡市人民医院肝病科,江西　萍乡　337000)

血清血管内皮生长因子、内皮抑素水平评估原发性肝癌术中氟尿嘧啶植入剂治疗效果及意义

陈卫国

(萍乡市人民医院肝病科,江西萍乡337000)

摘要〔〕目的探讨血清血管内皮生长因子(VEGF)、内皮抑素(endostatin)水平对原发性肝癌术中氟尿嘧啶植入剂治疗效果的评估意义。方法选取原发性肝癌患者125例，采用随机数字表法将其分为两组，对照组62例，采用经皮肝癌肿瘤组织消融术，研究组63例，在对照组基础上采用氟尿嘧啶植入剂植入术；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清VEGF、endostatin水平。结果研究组完全缓解率与部分缓解率均明显高于对照组，疾病稳定率与疾病进展率均明显低于对照组(P<0.05)。治疗前，两组患者血清VEGF、endostatin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，全部患者血清VEGF、endostatin水平均明显低于治疗前(P<0.05)，研究组血清VEGF、endostatin水平明显低于对照组(P<0.05)，其中治疗有效组血清VEGF、endostatin水平明显低于治疗前(P<0.05)，且明显低于治疗无效组(P<0.05)。结论手术联合氟尿嘧啶植入剂治疗原发性肝癌效果更佳，且显著降低血清VEGF、endostatin水平，且两者水平对治疗效果具有重要的评估意义。

关键词〔〕VEGF；endostatin；原发性肝癌；氟尿嘧啶植入剂

第一作者：陈卫国(1968-)，男，副主任医师，硕士，主要从事肝病的基础与临床研究。

肝癌肿瘤组织消融术是未发生远处转移性原发性肝癌的最佳治疗手段。但相关文献显示，消融后残留微小病灶或肿瘤细胞是术后肿瘤早期复发的重要原因〔1〕。原发性肝癌患者消融术中氟尿嘧啶植入剂治疗是目前治疗肝癌的最新手段，通过在残留病灶区域置入氟尿嘧啶植入剂，形成10倍甚至100倍的全身化疗时的病灶化疗药物浓度，有助于早期清除残留的微小病灶或肿瘤细胞，早期预防原发性肝癌复发〔2〕。但关于原发性肝癌患者中氟尿嘧啶植入剂治疗效果的评估指标研究甚少，本文就此方面进行临床观察与分析。

1资料与方法

1.1临床资料选取2014年1月至2015年1月原发性肝癌患者125例，采用随机数字表法分为两组，研究组：63例，其中男33例，女30例，年龄49～79岁〔平均(68.01±7.95)〕岁，肿瘤直径<3 cm 9例，3～5 cm 41例，>5 cm 13例，肿瘤位置：左半肝31例，右半肝32例；对照组62例，其中男34例，女28例，年龄50～80岁〔平均(67.96±8.01)〕岁，肿瘤直径<3 cm 10例，3～5 cm 40例，>5 cm 12例，肿瘤位置：左半肝30例，右半肝32例；两组患者性别、年龄、肿瘤直径与肿瘤位置等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准全部患者均符合原发性肝癌Ⅰ～Ⅱ期的临床病理诊断标准，参照国际抗癌联盟(UICC)与美国癌症联合委员会(AJCC)制定的关于原发性肝癌Ⅰ～Ⅱ期的诊断标准〔3〕，术后病理证实肝细胞性肝癌，肝功能Child A～B分级，具有肝癌肿瘤组织消融术适应证。

1.2.2排除标准合并心脑血管疾病、糖尿病、高血压、冠心病、肝肾疾病与精神性疾病等，术前化放疗，介入治疗，具有肝癌肿瘤组织消融术禁忌证。

1.3治疗方法对照组患者采用手术切除联合周围淋巴结清扫术，观察组在对照组基础上采用氟尿嘧啶植入剂植入术。

1.3.1手术方法全部患者术前完善血常规、生化、甲胎蛋白(AFP)、腹部B超、增强CT、磁共振成像(MRI)检查，术前对症治疗改善肝功能，同时，完善心肺相关检查，并排除手术禁忌证后择期手术肝癌肿瘤组织消融术治疗。术后给予持续心电监护、留置导尿管，胃肠减压，同时给予全肠外营养、保肝、抗炎、抑酸与对症支持治疗，并记录腹腔引流量，术后1 d拔除导尿管，术后2 d给予切口换药，后隔2～3 d换药1次，引流管无明显液体流出时可拔除导尿管，排便后嘱咐患者流质饮食，逐渐转为半流质饮食与普通饮食，术后7 d复查血常规、生化、AFP、腹部B超、增强CT、MRI检查。

1.3.2氟尿嘧啶植入剂植入术消融后的肝癌肿瘤组织中留置氟尿嘧啶植入剂(商品名：中人氟安，生产企业：芜湖先声中人药业有限公司，国药准字：p0030345)600 mg，分别播散于肝脏肿瘤组织内，均匀播散氟尿嘧啶植入剂200 mg，两点之间植入间距≥3 cm。植入前保持干燥，植入时避免与水混合，避免直接接触神经、血管与皮肤。

1.4检测方法治疗前后，全部患者均采集空腹静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清血管内皮生长因子(VEGF)，血清内皮抑素(endostatin)。

1.5观察指标参照世界卫生组织(WHO)提出的实体肿瘤疗效评估标准〔4〕，全部患者在接受治疗后3个月评估临床疗效，完全缓解(CR)：肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤体积减小≥50%；疾病稳定(SD)：肿瘤体积减小<50%，肿瘤体积增大<20%；疾病进展(PD)：肿瘤体积≥20%。比较两组治疗前后血清VEGF、endostatin水平的差异。

1.6统计学方法应用SPSS18.0软件进行t检验、χ2检验。

2结果

2.1两组患者临床疗效比较研究组CR(33.33%，21例)与PR(47.62%，30例)均明显高于对照组(14.52%，9例;29.03%,18例)，SD(14.29%，9例)与PD(4.76%，3例)均明显低于对照组(33.87%,21例；22.58%1，14例)(P<0.05)。

2.2两组患者血清VEGF、endostatin水平比较治疗前，两组患者血清VEGF、endostatin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均明显低于治疗前(P<0.05)，且研究组低于对照组(P<0.05)，见表1。

2.3血清VEGF、endostatin水平与治疗效果的关系以78例CR与PR患者作为治疗有效组，以47例SD与PD患者作为治疗无效组，两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗前，治疗有效组与治疗无效组患者血清VEGF、endostatin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，明显低于治疗前(P<0.05)，且治疗有效组明显低于治疗无效组(P<0.05)。见表2。

表1　两组患者血清VEGF、endostatin水平比较

与治疗前比较:1)P<0.05。下表同

表2　血清VEGF、endostatin水平与治疗

3讨论

对于早期肝癌患者主张肝癌肿瘤组织消融术治疗，辅助以综合治疗措施。近期肝癌治疗领域出现了新进展，且在肝癌外科治疗方面已经不单纯局限于手术，且应根据肿瘤生物学特征寻求肝癌复发、转移等预防手段〔5〕。氟尿嘧啶是常规化疗药物，对原发性肝癌的治疗具有重要意义。氟尿嘧啶通过干扰癌细胞分裂S期DNA、RNA合成，从而发挥抗肿瘤细胞作用，且具有时间依赖性，作用效果与作用时间呈明显的正相关。但氟尿嘧啶的血浆半衰期仅为10～20 min，药物尚未与靶器官充分反应并发挥药理作用前，药物已代谢完毕〔6〕。为了延长化疗药物在肿瘤组织中的有效药理浓度的维持时间，多种缓释剂被开发出来，其中氟尿嘧啶植入剂是一种缓释系统药物，是细胞分裂周期的特异性药物，采用高分子骨架与膜层技术控制释药，药物直接作用于细胞外组织液中，并在局部组织液中缓慢释放，药物局部浓度较高，维持时间较长〔7〕。因此，氟尿嘧啶植入剂具有缓释与速释两种模式，药物植入肿瘤病灶组织后开始发挥药理作用，速释层在短时间内将部分药物释放，将局部药物浓度迅速上升至对肿瘤作用的有效浓度，避免其他药物因释放过程缓慢导致作用部位耐受低浓度而产生耐药性；再通过缓释模式将药物缓慢释放，确保肿瘤部位的药物浓度的维持时间延长〔8〕。文献证实，恶性肿瘤术中氟尿嘧啶植入剂治疗效果满意〔9〕。但关于血清学标记物对治疗效果的评估意义研究甚少。

本研究结果揭示了术中氟尿嘧啶植入剂治疗有助于显著改善原发性肝癌患者的血清学指标，与相关研究报道结果相一致〔10〕。同时，血清VEGF、endostatin水平的降低提示治疗有效，其中下降幅度越大，其治疗效果更佳。氟尿嘧啶植入剂治疗目的主要为增强肿瘤区域的局部化疗药物浓度，术后早期消除残留肿瘤细胞，避免肿瘤细胞局部增殖或远处转移。局部肿瘤形态的动态监测有助于评估治疗方案的效果，但花费时间较长，操作较为繁琐，价格较为昂贵，因此，在临床应用中具有一定的局限性。定量监测血清VEGF、endostatin水平改变有助于评估治疗效果。VEGF是目前特异性较高的血管生成调节因子，与淋巴管与血管相关受体相结合，增加淋巴管与血管的生成与通透性，促进肿瘤细胞的生长与转移〔11〕。Endostatin与VEGF竞争血管内皮细胞膜受体，两者共同影响肿瘤新生血管的形成，并随着肿瘤恶性程度的增加，肿瘤细胞分泌Endostatin、VEGF的含量显著增加〔12〕。

综上所述，肝癌肿瘤组织消融术联合氟尿嘧啶植入剂治疗原发性肝癌效果更佳，且显著降低血清VEGF、endostatin水平，且两者水平对治疗效果具有重要的评估意义。

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