培美曲塞及紫杉醇同期放化疗治疗老年局部晚期肺腺癌的效果

吴友义　王玉斌　林玉成　王建化　李芙瑶

(瑞安市人民医院肿瘤放疗科，浙江　瑞安　325200)



培美曲塞及紫杉醇同期放化疗治疗老年局部晚期肺腺癌的效果

吴友义王玉斌林玉成王建化李芙瑶

(瑞安市人民医院肿瘤放疗科，浙江瑞安325200)

摘要〔〕目的观察并探讨培美曲塞(PEM)及紫杉醇(PTX)同期放化疗(RCT)对局部晚期老年肺腺癌的有效性。方法选择ⅢA或ⅢB期肺腺癌老年患者100例患者给予同期RCT治疗，其中50例接受PEM治疗，共2个周期，为观察组，另外50例采用PTX治疗，每周1次，共6～7个周期，作为对照组。评价两组患者治疗效果，并随访1年生存率、中位生存期(OS)、无进展生存期(PFS)以及不良反应发生情况。结果观察组缓解率明显高于对照组(52.0% vs 36.0%，P<0.05)；观察组1年生存率、OS和PFS明显大于对照组〔56.0% vs 40.0%,(16.1±1.2)vs(11.5±1.3)个月，(6.5±1.2)vs(5.2±1.3)个月，P<0.05〕；对照组中性粒细胞减少Ⅰ～Ⅳ级发生率明显高于观察组(P<0.05)，两组恶心呕吐、血小板减少、血红蛋白下降等不良反应发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)。结论PEM同期RCT治疗局部晚期老年肺腺癌具有良好的近期疗效，且不良反应程度和发生率均更低，值得进一步在临床上推广。

关键词〔〕培美曲塞；紫杉醇；放化疗；肺腺癌

第一作者：吴友义(1982-)，男，主治医师，主要从事肿瘤放疗研究。

肺癌的患病率和发病率随着全球环境恶化而呈现出逐年增长的趋势，已经成为全球公共健康的重要议题〔1〕。肺腺癌的治疗方法主要有外科手术、放化疗、免疫疗法及分子靶向治疗等，对于身体状况良好可耐受手术的Ⅰ期或Ⅱ期患者，手术可提供最大的治愈机会。但由于难以发现，因此绝大部分患者在发现时已为晚期，失去手术的最佳时机，因此，放化治疗是中晚期肺腺癌主要的治疗手段。目前研究表明，第三代抗癌新药紫杉醇(PTX)、长春瑞滨、依托泊苷、培美曲塞(PEM)及伊立替康等，联合铂类为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的首选方案。临床研究表明，对于肺腺癌PEM联合顺铂较其他方案有更好的疗效〔2,3〕。我院在2010年5月至2011年7月期间，对50例确诊为ⅢA或ⅢB期的老年肺腺癌患者利用PEM进行同期放化疗，取得了较为满意的效果。

1资料与方法

1.1研究对象选择自2010年5月至2011年7月期间对在本院接受放疗的老年晚期局部肺腺癌患者100例，所有患者(已经过常规肺功能、血常规、肝肾功能等检查所确诊)，符合晚期肺腺癌诊断标准。纳入标准：①术前肿瘤标志物检查及病理活检确诊为晚期肺腺癌，并肺部CT、MRI等影像学检查确认；②年龄65～80岁，病灶远离肺门、主支气管、大血管、脊柱、胸壁等危及器官；③患者身体状态对手术耐受，KPS评分≥70分；④病历资料完全，且随访无脱落，知情受试。排除标准：①排除胸水发现癌细胞的患者；②排除远处转移和严重贫血的患者；③排除合并严重心、肺、肝及肾功能障碍患者。观察组：男29例，女21例，年龄65～79岁，平均(72.5±8.4)岁，Ⅲ期34例，Ⅳ期16例。对照组：男30例，女20例，年龄65～78岁，平均(72.8±8.6)岁，Ⅲ期32例，Ⅳ期18例。两组患者性别、年龄及肿瘤分期等相比，差异不具有统计学意义(P>0.05)，因而具有可比性。本次研究经过医院伦理委员会批准，并在患者知情同意的情况下进行。

1.2方法放疗方案：所有研究对象均采用三维适形放疗。具体操作如下：①确定靶区：对研究对象按照5 mm的层厚，进行增强胸部CT扫描，确定放射的靶区。②放疗方法：使用3D-CRT系统进行计算后，采用多叶光栅技术进行放射治疗，按照总剂量50～60 Gy，每次2 Gy，治疗时间5～6 w，正常组织的保护：两组肺体积剂量V20：18%～28%，脊髓小于40 Gy，两组均无统计学差异。观察组：PEM(深圳海王药业有限公司，国药准字p0110055)500 mg/m2，第1天用药：顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字p7021357)25 mg/m2，第1～4天用药；使用培美曲塞前7 d服叶酸400 μg/d，一直服用整个治疗周期，在最后一次PEM给药后21 d可停服；使用PEM前7 d内肌注1次维生素B12 1 000 μg，以后每3个周期肌注一次。于用PEM的前日、当日、次日口服地塞米松(湖北中佳药业有限公司，国药准字p2020823)4 mg，2次/d；化疗前30 min予格拉司琼(成都恒瑞制药有限公司，国药准字p0094060)5 mg预防呕吐。21 d为1个周期。对照组：PTX(北京怡禾生物工程有限公司，国药准字p0073943)135 mg/m2，第1天用药；顺铂25 mg/m2，第1～4天用药；PTX给药前12 h和6 h前各口服地塞米松10 mg，给药前30 min地塞米松10 mg、西米替丁400 mg静脉滴注，苯海拉明40 mg肌肉注射；化疗前30 min予格拉司琼5 mg预防呕吐。21 d为1个周期。

1.3观察指标及评定标准评价两组患者治疗效果，并随访1年生存率、中位生存期(OS)、无进展生存期(PFS)以及不良反应发生情况。疗效标准： 按照RECIST评价标准的实体瘤客观疗效判定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR：所有目标病灶消失；PR：基线病灶长径总和缩小大于30%；SD：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达到PD；PD：基线病灶长径总和增加大于20%或出现新病灶。缓解率=(CR+PR)例数/总例数×100%。

1.4统计学处理采用SPSS19.0进行t及χ2检验。

2结果

2.1两组患者近期疗效比较观察组缓解率为52.0%(26/50,CR0例，PR26例，SD14例，PD12例)，对照组为36.0%(18/50，CR0例，PR18例，SD17例，PD19例)，观察组缓解率明显高于对照组(χ2=3.597,P<0.05)。

2.2两组患者1年生存率、OS和PFS比较所有患者均获得随访，随访时间>1年，观察组1年生存率、OS和PFS明显大于对照组(P<0.05)。见表1。

2.3两组患者不良反应发生率及程度比较对照组中性粒细胞减少Ⅰ～Ⅳ级发生率明显高于观察组(P<0.05)，两组恶心呕吐、血小板减少、血红蛋白下降等不良反应发生率相比，差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1　两组患者1年生存率、OS和PFS比较

表2　两组患者不良反应发生率及程度比较〔n(%),n=50〕

3讨论

肺腺癌占肺癌的20%～30%，在我国发病率有逐年上升趋势，肺腺癌是肺癌中预后最差者，长期生存率低。目前，肺腺癌的治疗方法主要有外科手术、放化疗、免疫疗法及分子靶向治疗等，靶向治疗药索拉非尼片价格昂贵，能承受起经济负担的患者少，部分患者副作用较大，且平均延长患者总生存仅仅2个月左右，性价比很低〔4，5〕。细胞免疫治疗虽副作用可能较小〔6〕，但同样价格昂贵，虽然国内已有少数医院开展，但效果好的比较少，且因其技术并不成熟，其在国外如美国并没有被FDA承认〔7〕。

由于难以发现，因此绝大部分患者在发现时已为晚期，失去手术的最佳时机，因此，放射治疗是中晚期肺腺癌主要的治疗手段〔6〕。以铂类为基础联合第三代化疗药物的两药方案仍是目前治疗晚期肺腺癌的标准一线方案〔8〕。PEM是新型多靶点叶酸拮抗剂，体外实验显示其可通过抑制叶酸代谢途径中至少三种酶：胸腺嘧啶核苷酸合酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)，从而达到抗肿瘤的目的〔9，10〕，PEM还可以通过抑制上述靶酶诱导细胞周期同步化于S期从而诱导细胞凋亡〔11，12〕，增强其他化疗药物的抗肿瘤活性。在治疗NSCLC的第三代化疗药物中，PEM是第一个具有组织特异性的多靶点抗肿瘤药物，研究显示〔13〕，PEM对非鳞癌患者的生存期改善明显好于鳞癌。本研究表明PEM方案在晚期肺腺癌治疗中具有明显优势。与上述理论相一致，符合研究预期。

肺是一个耐受性较差的器官，放化疗引起的放射性肺炎、食管炎等不良反应严重影响患者的生存质量以及治疗进度〔14，15〕。本研究发现，PEM治疗与PTX治疗相比，中性粒细胞减少Ⅰ～Ⅳ级发生率明显更低，恶心呕吐、血小板减少、血红蛋白下降等不良反应比例及严重程度相当，因此，总体上局部晚期老年肺腺癌患者对PEM治疗方案的耐受性更高。

综上所述，PEM同期RCT治疗局部晚期老年肺腺癌具有良好的近期疗效，且不良反应程度和发生率均更低，值得进一步在临床上推广。

参考文献4

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15狄杰,周海燕.培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗肺非鳞癌的临床比较〔J〕.山东医药,2011;51(36):101-2.

〔2014-07-11修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

中图分类号〔〕R734.2〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)21-6150-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.070