宫颈微小偏离型腺癌的诊治进展

姚 广,李玉莲,赵 娜,谢占玲,李 丹,王碧航,刘爱民*

(1.吉林大学第二医院 妇产科，吉林 长春130041；2.长春市妇产医院 妇产科，吉林 长春130042)



*通讯作者

宫颈微小偏离型腺癌的诊治进展

姚 广1,李玉莲2,赵 娜2,谢占玲1,李 丹1,王碧航1,刘爱民1*

(1.吉林大学第二医院 妇产科，吉林 长春130041；2.长春市妇产医院 妇产科，吉林 长春130042)

宫颈微小偏离型腺癌(Minimal deviation adenocarcinoma)简称MDA，又称为恶性腺癌，是发生于子宫颈的一种极高度分化的腺癌[1]，在临床中容易漏诊和误诊，而且大多数的病例是源于术后的病理诊断才得以确诊的，因而很难在准确诊断前进行准确治疗。由于误诊率和漏诊率均高而使MDA越来越受到人们的重视，本文就MDA的诊断与治疗的进展进行相关的综述。

MDA最初是由Gusserow在1870年所提出的[2]，世界卫生组织将MDA定义为分化良好的、而且子宫颈成小叶状增生、但是具有腺癌特征的恶性肿瘤[3]。此类腺癌大约占子宫颈恶性腺瘤的1%，由于其肿瘤中大多数腺体与正常腺体非常相似，细胞学检查和组织活检等病理检查手段很难发现，所以在准确治疗前很难进行诊断[4]。当MDA极高度分化时细胞向胃型上皮细胞分化，而且与人乳头瘤状病毒(HPV)的感染没有相关性，这类肿瘤的预后比单纯由HPV感染引起的肿瘤的预后要差[5]，所以不能用HPV疫苗来预防MDA的发生[6]。

MDA的主要临床表现是阴道水样或粘液样分泌物增多以及阴道的不规则出血，同时伴随有宫颈的肥大[7]。阴道分泌物增多的同时会引起低钠血症[8]。在Hirai等报道的所有病例中均有阴道粘液样分泌物增多[9]，在Ki等报道的四个病例中，其中两例阴道水样或粘液样分泌物增多，一例表现为阴道的不规则出血，另外一例表现为阴道分泌物增多以及阴道的不规则出血[10]。Hino也指出MDA患者会出现生殖道的异常出血及水样分泌物的增多[11]。妇科检查常显示宫颈肥大、糜烂样改变、质地变硬，整个宫颈成桶状，有时可以发现有肿瘤结节[12]，临床上容易误诊为慢性子宫颈炎。

MDA通过组织病理很难诊断，因为其在临床表现及组织病理中与子宫颈小叶状增生有很大的相似性，所以子宫颈内膜的小叶状增生可能是MDA的前期征兆[13]，而且有研究表明子宫内膜的小叶状增生、宫颈微小偏离型腺癌以及恶性腺癌三者在组织学之间有着很大相似性，并且免疫组化STK11阳性进一步支持三者之间有着紧密的联系[14]。单克隆分析研究表明STK11基因突变可引起宫颈小叶状增生向MDA转变[15]。

MDA常用的影像学检查方法有核磁共振(MRI)和超声等，虽然很难早期进行准确诊断但仍然是重要的检查手段[16]，胃型上皮细胞腺癌是MDA的高度分化类型，MRI对该类腺癌的诊断有着重要价值，同时也能发现该类腺癌与宫颈小叶状增生有相关性[17]。在一项研究中表明MRI可诊断出(24/26，92%)的宫颈小叶状增生患者，可诊断出(5/5，100%)的MDA的患者，因而MRI可提高对MDA诊断的准确率[18]，尤其是T1WI可以更细节地显示出MDA的特点，同时结合组织活检也能提高对其的诊断率[19]。Park等[20]报道称在MDA的病例中超声可以观察宫颈大小、病变部位以及病变的特点，尤其是彩色多普勒对多腔的固体性病变的腺癌可以提高诊断。

在相关研究中免疫组化可更有效准确地诊断MDA，也可与其他女性生殖道恶性肿瘤鉴别诊断[21]。有报道称若出现相应的临床表现时应考虑MDA，免疫组化检查中p53(+)，ki67/50(+)以及CA125(-)可以辅助诊断MDA，但是肿瘤标志物CEA对MDA和其他宫颈腺癌没有统计学意义[22]。Yao T[23]也认为Ki67的标记指数以及p53和c-erB-2蛋白的过度表达可在MDA患者中表现出来。miRNAs，Notch1和Notch2在正常增殖的宫颈组织与MDA中的表达有所差别，miR-34b-5p，Notch1和Notch2可能是MDA的致瘤基因[24]。

MDA的治疗如同其他腺癌一样，对化疗和放疗的敏感性较差，主要以外科根治手术干预为主要手段，Ki EY报道有患者进行的简单的子宫切除，还有患者进行的是子宫及双侧附件切除术[22]。Zeng SY指出宫颈切除、子宫切除、宫颈冷刀锥形切除术的选择应根据患者术后危险因素大小的影响而给予相应的治疗[25]。Lim KT认为没有任何辅助治疗的外科根治手术治疗是最基本的治疗手段，当然可以以放化疗结合、以放疗为主、以化疗为主等三种辅助治疗方式[16]，由于对早期MDA的诊断率较低，外科手术治疗效果有限，通常在手术治疗后联合放疗和化疗等辅助治疗的方式[7]。

MDA的预后受到早期诊断率、临床阶段以及外科手术指征等多种因素的影响，伴随有STK11突变的MDA患者的预后会更差[26]。也有学者指出MDA的生物学侵袭行为和抗药性也使得预后较差[11]。目前对MDA报道的病例有限和临床随访的欠缺使得MDA的预后会比预期差[19]。总之由于MDA分化程度高、恶性程度较低、临床症状特异性较小，较容易误诊和漏诊，所以早期诊断和系统的以外科手术为主的治疗可以使预后更好[7]。

MDA是在临床上比较罕见的而且容易误诊的肿瘤，较为成熟的筛查和诊断标准尚未正式建立，临床上主要以组织病理、MRI以及免疫组化相互结合为主要诊断手段，因而很难进行早期准确治疗。治疗主要以根治性手术治疗为主要方式，同时应用辅助放疗、化疗等治疗。总之当患者出现阴道分泌物增多或不规则出血等相应的临床表现，当肉眼所见和客观检查不相符时，应选择阴道镜检查，必要得活检、颈管搔刮、诊断性锥切，及时进行超声、MRI、免疫组化等，必要时进行基因的检测。

[1]Semczuk A,Tomaszewski J,Gogacz M.et al.Well-differentiated mucinous uterine adenocarcinoma predominantly diagnosed as adenoma malignum:a case report with an immunohistochemical analysis[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(6):7600.

[2]Gusserow ALS.Ueber sarcome des uterus[J].Arch Gynakol,1870,1:240.

[3]Wells M,Ostor AG,Crum CP.et al.Tumors of the uterine cervix:epithelial tumors.In:Tavasso eli FA,Devilee P,editors.Tumors of the breast and female genital organs,World Organization Classification of Tumors[M].Lyon:IARC Press, 2003,262-79.

[4]Nishii Y,Fukuda T,Imai K,et al .Minimal deviation mucinous adenocarcinoma of the uterine cervix that proved difficult to differentiate from endometrial cancer:A case report[J].Oncol Lett,2014,8(6):2481.

[5]Karamurzin YS.Gastric-type Endocervical Adenocarcinoma:An Aggressive Tumor With Unusual Metastatic Patterns and Poor Prognosis[J].Am J Surg Pathol,2015,39(11):1449.

[6]Mikami Y.Endocervical glandular lesions exhibiting gastric differentiation:an emerging spectrum of benign,premalignant,and malig-nant lesions[J].Adv Anat Pathol,2013,20:227e37.

[7]Zhu L,Yi X,Lin B.,et al.clinicopathological and immunohistochemical study of minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Med Hypotheses,2013,80(5):643.

[8]Mills KE,Shuen P,et al.Obstet Gynaecol Can.Adenoma Malignum Presenting With Profound Hyponatremia,2015,37(7):624.

[9]Hirai Y,Takeshima N,Haga A,et al.A clinicocytopathologic study of adenoma malignum of the uterine cervix[J].Gynecol Oncol,1998,70:219e23.

[10]Ki EY,Byun SW,Park JS,et al .Adenoma malignum of the uterine cervix:report of four cases[J].World J Surg Oncol,2013,11:168.

[11]Hino M,Yamaguchi K,Abiko K,et al.Magnetic resonance imaging findings and prognosis of gastric-type mucinous adenocarcinoma (minimal deviation adenocarcinoma or adenoma malignum of the uterine corpus:Two case reports[J].Mol Clin Oncol,2016,4(5):699.

[12]周 睿.宫颈微小偏离型腺癌临床病理观察[J].中国医学创新,2009,20:54.

[13]Sugihara T,Nakagawa S,Sasajima Y,et al.Case of minimal deviation adenocarcinoma:possible clinical link to lobular endocervical glandular hyperplasia as its origin[J].J Obstet Gynaecol Res,2015,41(3):483.

[14]Kobayashi Y,Masuda K,Kimura T,et al .A tumor of the uterine cervix with a complex histology in a Peutz-Jeghers syndrome patient with genomic deletion of the STK11 exon 1 region[J].Future Oncol,2014,10(2):171.

[15]Takatsu A,Miyamoto T,Fuseya C.,et al.Clonality analysis suggests that STK11 gene mutations are involved in progression of lobular endocervical glandular hyperplasia (LEGH) to minimal deviation adenocarcinoma (MDA)[J].Virchows Arch,2013,462(6):645.

[16]Lim KT,Lee IH,Kim TJ,et al .Adenoma malignum of the uterine cervix:clinicopathologic analysis of 18 cases[J].Kaohsiung J Med Sci,2012,28:161e4.

[17]Tsuboyama T,Yamamoto K,Nakai G,et al .A case of gastric-type adenocarcinoma of the uterine cervix associated with lobular endocervical glandular hyperplasia:radiologic-pathologic correlation[J].Abdom Imaging,2015,40(3):459.

[18]Takatsu A,Shiozawa T,Miyamoto T,et al .Preoperative differential diagnosis of minimal deviation adenocarcinoma and lobular endocervical glandular hyperplasia of the uterine cervix:a multicenter study of clinicopathology and magnetic resonance imaging findings[J].Int J Gynecol Cancer,2011,21(7):1287.

[19]Guo F,Hu Y,Xu X,et al.Diagnostic challenges in minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix:A report of two cases and review of the literature[J].Mol Clin Oncol，2013,1:833.

[20]Park SB,Moon MH,Hong SR,et al.Ultrasound Obstet Gynecol,2011,38(6):716.

[21]Chen YP,Ho SP,Liou WS.et al.Minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Taiwan J Obstet Gynecol,2015,54(4):447.

[22]Zhu L,Yi X,Lin B,et al .A clinicopathological and immunohistochemical study of minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Med Hypotheses,2013,80(5):643.

[23]Yao T,Utsunomiya T,Oya M,et al.Extremely well-differentiated adenocarcinoma of the stomach:clinicopathological and immunohistochemical features[J].World J Gastroenterol,2006,28;12(16):2510.

[24]Lee H,Kim KR,Cho NH,et al .Gynecological Pathology Study Group of the Korean Society of Pathologists.MicroRNA expression profiling and Notch1 and Notch2 expression in minimal deviation adenocarcinoma of uterine cervix[J].World J Surg Oncol,2014,8(12):334.

[25]Zeng SY,Zhong ML,Liang MR,et al.Study on the clinicopathologic features of 88 cases with mucinous cervical adenocarcinoma Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2013,48(8):602.

[26]Enomoto Takayuki,Kuragaki Chie,et al.Mutations in the STK11 gene characterize minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Lab Invest,2003,83:35.

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