从1例溃疡型胃癌患者上消化道出血探讨抗血管生成药物的安全应用

杨晓瑞，梁明杰，王伟兰（ .郑州大学附属郑州中心医院药学部，河南 郑州 450000；.赤峰市医院药剂科，内蒙古 赤峰 04000；

3.解放军总医院药品供应中心，北京 100853）

从1例溃疡型胃癌患者上消化道出血探讨抗血管生成药物的安全应用

杨晓瑞1，梁明杰2，王伟兰3（ 1.郑州大学附属郑州中心医院药学部，河南 郑州 450000；2.赤峰市医院药剂科，内蒙古 赤峰 024000；

3.解放军总医院药品供应中心，北京 100853）

1例56岁溃疡型胃癌男性患者，因确诊“胃腺癌腹膜后淋巴结转移多发肝转移1年6个月余”入院。该患者既往行多周期化疗，治疗进展后给予阿帕替尼850 mg，qd治疗，并于化疗第1、7日腹腔灌注贝伐珠单抗100 mg。第8日患者发生上消化道出血，总量约1000 mL，遂停用阿帕替尼，同时给予抑酸、止血及输血等对症治疗，患者病情好转。临床药师结合相关文献，探讨抗血管生成药物在溃疡型胃癌患者中的用药风险，建议临床在应用抗血管生成药物时应充分考虑患者出血风险；对于高出血风险患者应慎用抗血管生成药物，尤其慎用2种或以上抗血管生成药物。

溃疡型胃癌；上消化道出血；抗血管生成药物；安全应用

我国胃癌发病率远高于欧美国家，抗血管生成药物为抑制胃癌进展提供了新的可能［1］。阿帕替尼（Apatinib）为国家食品药品监督管理局（CFDA）2014年10月批准上市的小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌治疗。贝伐珠单抗（Bevacizumab）是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，常与标准化疗方案联用治疗结直肠癌、前列腺癌等，此外亦有研究用作腹腔灌注治疗恶性腹腔积液［2］。阿帕替尼和贝伐珠单抗均可引起消化道出血，联用可能增加出血风险。本文通过1例溃疡型胃癌患者口服阿帕替尼与腹腔灌注贝伐珠单抗致上消化道出血病例，探讨抗血管生成药物的安全应用，旨为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，56岁，因确诊“胃腺癌（cTxNxM1Ⅳ期）腹膜后淋巴结转移多发肝转移1年6个月余”于2015年5月3日入院。既往病史：患者于2013年9月无明显诱因间断腹痛，诊断：溃疡型（胃）腺癌，腹膜后淋巴结转移多发肝转移可能性大。患者于2013年11月开始，行16周期的化疗，具体为：第1 ～ 6周期，注射用奥沙利铂+口服卡培他滨片+注射用盐酸表柔比星，疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）；第7 ～ 10周期，口服卡培他滨片，疗效评价为疾病进展（progressive disease，PD）；第11 ～ 16周期，注射用多西他赛+口服替吉奥胶囊，疗效评价为PD。2015年2月26日开始口服阿帕替尼850 mg·d-1治疗，1个月后复查疗效评价为SD，但肿瘤标记物较前升高（癌胚抗原CEA 162.50 μg·L-1、糖类抗原CA199 2 134.00 U·mL-1、CA125 2 631.00 U·mL-1），因此第17、18周期行口服阿帕替尼+注射用奥沙利铂治疗。患者在第18周期出现恶性腹腔积液，于第1、4日腹腔注入氟尿嘧啶注射液1000 mg与地塞米松磷酸钠注射液10 mg。患者睡眠与食欲、大便与排尿正常，但精神状态、体力差，3个月体质量减轻15 kg，此次为行进一步检查及治疗入院。患者未进行基因检测，否认其它病史及药物食物过敏史。

入院查体：T 36.3℃，P 78次·min-1，R 16次·min-1，BP 125/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高176 cm，体质量57 kg，体表面积1.71 m2，体重指数（BMI）18.4 kg·m-2，KPS评分70分。血生化、血常规及凝血指标检查均正常。复查心电图、小器官超声、腹部超声、胸部CT及腹部CT，疗效评价为SD，腹腔积液较前增多。

入院诊断：胃腺癌（cTxNxM1 Ⅳ期），腹膜后淋巴结转移，多发肝转移，腹腔积液。

2 主要治疗经过

患者本次入院因腹腔积液较前增多，血结果未见化疗禁忌，在原方案基础上腹腔灌注贝伐珠单抗，具体方案：第1日奥沙利铂200 mg静滴；第1 ～ 30日阿帕替尼850 mg·d-1口服；第1、7日贝伐珠单抗100 mg、氟尿嘧啶注射液1000 mg、地塞米松磷酸钠注射液10 mg腹腔注入。于化疗第8日患者进食差，消瘦明显，留置胃管注入胃肠营养液，下午腹胀明显，胃肠引流约500 mL黄色黏稠液后腹胀缓解，后经胃管引流出约10 mL鲜红血液，给予止血、抑酸等治疗。考虑阿帕替尼与贝伐珠单抗均有致出血风险，嘱患者停用，夜间观察未再出血。于第10日凌晨3：30患者出现意识不清，BP测不到，P细速，R 18次·min-1，经胃管引流鲜红色液体340 mL，给予补液、止血等治疗。8：00胃管内引流约750 mL血性液体，心电监护示：HR 145 ～ 150次·min-1，BP 98 ～ 105/56 ～ 60 mm Hg，SaO297%，R 18次·min-1，PLT 66×109L-1。无法行内镜检查。中午12：00患者急诊行介入止血，并于手术时输注红细胞2 U。后根据患者胃液引流状态，继续给予止血治疗，急诊复查血常规示：WBC 2.10×109·L-1，Hb 143 g·L-1，RBC 4.37×1012·L-1，PLT 76×109·L-1。给予重组人粒细胞集落刺激因子和重组人血小板生成素注射液对症治疗，并继续给予补液、止血、抑酸治疗后患者精神好转，出血症状得到有效控制，生命体征平稳。

3　讨论

3.1患者出血原因分析

本病例为溃疡型胃癌患者联合使用阿帕替尼与贝伐珠单抗期间出现上消化道出血，结合国内外文献报道，出血可能与溃疡型胃癌机体因素、阿帕替尼与贝伐珠单抗药品不良反应等因素有关。

3.1.1溃疡型胃癌是消化道出血高危因素 上消化道出血是临床最常见的消化系统急症之一，病因主要为胃、十二指肠溃疡及胃癌等［3］。胃血流供应丰富且黏膜毛细血管密布，易受溃疡侵蚀引发出血。胃癌进展伴随局部黏膜改变、微血管异生，一旦黏膜糜烂、坏死或形成溃疡则极易发生出血。溃疡型胃癌为常见临床分型，合并溃疡与胃癌因素，大大加剧了出血风险。孙钦立等［4］分析胃癌伴上消化道出血病例，发现出血程度与胃癌大体分型有关，溃疡型胃癌（BorrmannⅡ、Ⅲ型）易致严重出血，占出血比例半数以上。本病例患者属于局限溃疡型胃癌（BorrmannⅡ型），具有较高出血风险［5］。此外该患者恶性腹腔积液较前增多，肿瘤标记物（CEA、CA125等）水平增高，提示肿瘤进展［6］，新生血管增殖丰富，易侵蚀出血。因而溃疡型胃癌患者机体因素及胃癌进展可能为上消化道出血诱因之一。

3.1.2阿帕替尼与贝伐珠单抗联用增加出血风险 阿帕替尼高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，强效抑制肿瘤血管生成，同时其易引起血小板功能障碍及血管内皮细胞组织因子合成减少，损伤血管完整性而导致出血［7］。在针对进展期实体瘤的Ⅰ期临床研究中发现，其出血发生率达23.9%，以1 ～ 2级出血为主［8］。在阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，3、4级消化道出血的发生率分别为1.35%和2.88%［9-10］，但该研究排除了有出血倾向的受试者，因此阿帕替尼是否会增加有出血倾向受试者出血风险尚不可知。阿帕替尼致严重出血不良反应已见报道［11］。尽管至今阿帕替尼与其他抗血管生成药物联用出血不良反应未见报道，但根据其作用机制以及其他抗血管生成药物的副作用报道［12］，联用可能增加出血风险。

恶性腹腔积液产生与VEGF分泌增加有关［13］。贝伐珠单抗竞争性抑制VEGF与VEGF-R结合，抑制新血管生成，降低组织间液压力以及血管通透性，从而控制积液。Bellati等［14］、Hamilton等［15］报道卵巢癌诱发恶性腹腔积液患者，腹腔灌注贝伐珠单抗后积液得到有效缓解。同时贝伐珠单抗腹腔灌注后吸收入血可能具有一定全身疗效及不良反应。Yagi等［16］报道腹膜转移的胃癌小鼠腹腔注射贝伐珠单抗后，腹腔积液中贝伐珠单抗分布最高（约占20%），其次为血浆（约占10%）。Shah等［17］报道卵巢癌大鼠腹腔灌注贝伐珠单抗后迅速吸收，生物利用度达92.8%。Rein等［18］则进一步报道贝伐珠单抗疗效或不良反应与静脉注射或腹腔灌注等给药方式无明显相关性。贝伐珠单抗因降低内皮细胞的再生能力易致出血，其出血事件范围广，发生率高，轻度出血的发生率高达40%，3 ～ 4级出血的发生率高达9%［19］。考虑给药剂量与组织分布比例，本例患者行低剂量腹腔灌注贝伐珠单抗旨在控制恶性腹腔积液，但其最佳剂量、疗程尚不明确，有致出血风险。

本例患者口服阿帕替尼3个月余，此次化疗第1、7日腹腔灌注贝伐珠单抗，第8日即发生上消化道出血，停药后给予对症治疗，出血情况好转。可见出血不良反应与阿帕替尼、贝伐珠单抗的应用有合理的时间相关性，且符合阿帕替尼、贝伐珠单抗不良反应类型。考虑该患者有较长阿帕替尼用药史，同时腹腔灌注贝伐珠单抗，可能不良反应叠加，加剧了出血风险。根据我国药品不良反应监测中心对不良反应关联性评价五项原则［20］：该出血事件可能与阿帕替尼与贝伐珠单抗联用有关。同时，考虑该患者出血不良反应与奥沙利铂主要不良反应不相符，奥沙利铂所致血液毒性弱且发生率低［21］；并且该患者既往使用奥沙利铂，未见出血症状，出血与奥沙利铂应用无合理时间相关性；判断出血不良反应与奥沙利铂应用可能无关。

3.2 抗血管生成药物的出血风险及防治建议

多数实体瘤的发生、发展与肿瘤血管生成密不可分。VEGF是血管形成机制中的重要因子，可促进新生血管的生成，对肿瘤细胞的生存、生长和远处转移起重要作用［22］。VEGFR-2是VEGF的促血管新生的主要受体，能介导形成新生血管所需的所有内皮细胞功能［23］。因此，阻断VEGF/VEGFR-2介导的信号转导途径成为抑制血管生成的关键环节，但阻断后正常血管内皮细胞的生成和增殖会受到影响，更新能力下降，易引起出血；且VEGF可增加纤维蛋白酶原的表达和组织型纤溶酶原的活性，抑制VEGF可能造成凝血功能障碍；血小板是VEGF的载体，抑制VEGF也可以直接导致血小板功能障碍而干扰止血［24］。因此抗血管生成药物有致出血不良反应的风险，临床医生宜密切关注出血事件［25］。

在应用抗血管生成药物时，应充分考虑患者的出血风险。对于高出血风险的患者，包括溃疡型胃癌患者、凝血功能异常者、正在使用抗凝或非甾体抗炎药物患者等，应慎用（尤其慎用2种或以上）抗血管生成药物，以免加剧出血风险。用药前与用药期间应充分了解患者的出血倾向及相关症状，包括凝血指标、大便潜血、有无黑便或呕血等因素，一旦出现严重出血倾向，应立即停药，并按照临床常规积极治疗出血。

4 结论

本例溃疡型胃癌患者自身具有消化道出血风险，且属于胃癌晚期，肿瘤进展与血管增生加剧了出血风险。在治疗过程中给予阿帕替尼与贝伐珠单抗，分别具有诱发出血的风险，联合应用加剧了该风险。上述因素可能合并导致了溃疡型胃癌患者上消化道出血。本报道提示临床在应用抗血管生成药物时，应充分考虑患者的机体因素，密切关注其出血倾向及相关症状；对于高出血风险患者应慎用（尤其慎用2种或以上）抗血管生成药物；应用过程中若发生严重出血倾向，建议立即停用，并予以积极治疗。

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Discussion on security application of antiangiogenic agents from upper gastrointestinal bleeding in a patient with ulcer-gastric carcinoma

YANG Xiao-rui1， LIANG Ming-jie2， WANG Wei-lan3（1. Pharmaceutical Department， Zhengzhou Central Hospital Affliated Zhengzhou
University， Zhengzhou 450000， China； 2. Pharmaceutical Department， Chifeng Municipal Hospital， Chifeng 024000， China； 3. Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

One 56-year-old male patient was hospitalized for gastric adenocarcinoma with liver and lymph node metastases for more than 1.5 years. The patient hadstand 7thday to control malignant hydroperitoneum. However， on the 8thday， upper gastrointestinal hemorrhage appeared and the apatinib or bevacizumab treatment was stopped. Patient was accordingly treated with acid suppression， as well as emergent intervention of hemostasis and transfusion. Subsequently， clinical symptoms were markedly improved. Clinical pharmacists discussed the bleeding tendency and prevention measures of antiangiogenic agents on ulcer-gastric carcinoma patients according to the current report and references. It was suggested that： bleeding tendency merit close attention when using antiangiogenic agents； patients with high bleeding tendency should be prudent to use antiangiogenic agents，especially for 2 or more kinds of antiangiogenic agents.

16 periods of chemotherapy， observed as progressive disease （PD）. After administration of apatinib （850 mg， qd） for a month， the patient developed stable disease （SD）. For the current chemotherapy， apart from apatinib， bevacizumab was peritoneal perfused at the 1

Ulcer-gastric carcinoma； Upper gastrointestinal hemorrhage； Antiangiogenic agents； Security application

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0280 - 04

（2016-04-02

2016-06-17）