1例暴发性心肌炎患者体外膜肺氧合术下抗感染治疗分析

王　璐，罗　璨，刘　东（.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，湖北 武汉 430030；.南京医科大学第一附属医院药学部，江苏 南京 0000）

1例暴发性心肌炎患者体外膜肺氧合术下抗感染治疗分析

王璐1，罗璨2，刘东1（1.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，湖北 武汉 430030；2.南京医科大学第一附属医院药学部，江苏 南京 210000）

1例36岁女性患者，因胸闷、气喘6 d，加重2 d，出现呼吸衰竭入ICU病房，诊断为暴发性心肌炎，入院后行体外膜肺氧合术改善心肺循环，术后患者发生导管相关性感染，经验性给予万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）联合美罗培南（1 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗。临床药师对患者进行全程药学监护，发现治疗期间万古霉素血药浓度出现较大异常，未能达有效血药浓度，综合分析体外膜肺氧合术及暴发性心肌炎对药物代谢的影响，为优化抗感染治疗方案，建议调整万古霉素给药剂量为0.5 g，q 6 h，ivgtt，并延长美罗培南输注时间至3 h，同时密切监测药品不良反应。治疗6 d感染逐步消退，最终患者病情好转出院。

暴发性心肌炎；体外膜肺氧合术；万古霉素；美罗培南；血药浓度监测

体外膜肺氧合术（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）最早用于新生儿急性呼吸窘迫，渐渐扩展为成人重症患者心肺辅助支持技术。ECMO使用过程中因本身侵袭性的操作、体外生理监控，加上患者多器官功能受损以及免疫抑制状态等，导致感染风险大大增加［1］。ECMO对药物代谢可能产生影响，导致患者体内药物水平改变而影响疗效，使得抗感染治疗方案调整更为复杂。本文通过分析1例暴发性心肌炎患者ECMO治疗过程并发血流感染的抗感染案例，探讨ECMO下给药方案的调整并对其药学监护相关内容进行总结，以期为临床合理用药提供参考。

1　病例概况

患者，女性，36岁，体质量60 kg，因胸闷、气喘6 d，加重2 d于2015年10月14日入院。患者10月8日出现感冒症状，伴有心前区不适、胸闷、气急，当地医院心肌酶谱检查提示：AST 1667 IU·L-1，LDH 3 520.5 IU·L-1，CK 402.0 IU·L-1，诊断为“心肌炎”。行抗病毒、强心治疗（具体用药不详）后未见明显改善，近2天病情急剧加重入ICU治疗。患者自诉既往体健，无明显诱因发病，否认药物食物过敏史。入院查体：T 36.4 ℃，P 155次·min-1，R 18次·min-1，BP 80/ 53 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；口唇无发绀，无颈静脉怒张。两肺叩诊呈清音，两肺呼吸音粗，未及明显干湿性啰音。听诊律不齐，心尖区闻及中度DM。未闻及心包摩擦音。周围血管征（-），双下肢无水肿。入院诊断：1）暴发性心肌炎；2）心动过速。

2　主要治疗经过

患者入院心力衰竭严重，呈休克状态，血气pH 7.457，PaO276 mm Hg，PaCO238 mm Hg，SPO275%，APACHE Ⅱ评分为8分，查心肌标志物肌红蛋白17.00 μg·L-1、高敏肌钙蛋白T 884.1 ng·L-1、肌酸激酶同工酶 9.50 μmol·L-1。入院当日行ECMO（中空纤维膜式氧合器及离心泵系统）术，采用V-A ECMO循环模式，间断输血共800 mL。在盐酸多巴胺（2 μg·kg-1）联合多巴酚丁胺（2 μg·kg-1）改善心衰的作用下，患者血压维持在收缩压92 ～ 112 mm Hg，舒张压60 ～ 82 mm Hg，间断给予呋塞米利尿，日尿量在2500 ～4800 mL。ECMO术后第3日（10月16日）患者出现发热，伴寒战，体温38.8 ℃，无咳嗽、咳痰症状，WBC 6.96×109·L-1，NE% 73.7%，PCT 0.538 ng·mL-1，细菌感染不能排除，给予万古霉素1 g，q 12 h静脉泵1 h，同时联合美罗培南1 g，ivgtt，q 8 h抗感染治疗。入院第4日（10月17日）T 38.2 ℃，WBC 5.89×109·L-1，NE% 70.5%，CRP 63.69 mg·L-1，PCT 0.504 ng·mL-1，细菌涂片+培养（导管血）、真菌涂片（导管血）检查阴性；入院第6日（10月19日）T 37.1 ℃，WBC 6.87×109·L-1，NE% 70.94%，PCT 0.254 ng·mL-1较前下降，感染有好转，万古霉素血药浓度监测峰浓度（Cmax）46.2 μg·mL-1，谷浓度（Cmin）7.86 μg·mL-1，未达到有效血药浓度范围，患者肌酐清除率Ccr 123 mL·min-1。鉴于目前万古霉素血药峰浓度偏高而谷浓度偏低，临床药师建议减少单次给药剂量同时缩短给药间期，将万古霉素给药方案调整为0.5 g，ivgtt，q 6 h。美罗培南主要经肾脏排泄，临床药师建议延长美罗培南输注时间至3 h，医师最终调整万古霉素给药方案为0.5 g，q 8 h，ivgtt 2 h，美罗培南1 g，q 8 h，ivgtt 3 h。入院第7日（10月20日）患者WBC 8.33×109·L-1，NE% 73.8%，无发热，无咳嗽、咳痰症状，血压、心率无异常，万古霉素血药浓度Cmax96.77 μg·mL-1，Cmin2.28 μg·mL-1，于当日（10月20日）顺利撤离ECMO，10月21日停用万古霉素，转入普通病房支持治疗，患者病情好转后出院。

3　临床药学监护

3.1初始经验性抗感染治疗分析

患者ECMO术后第3日出现发热伴寒战，PCT升高，无明显呼吸道症状，初步考虑ECMO导管引起血流感染可能，由于深静脉导管相关感染常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌和念珠菌等，其中以耐甲氧西林葡萄球菌常见［2］；同时，V-A ECMO留置股静脉，对于股静脉引起的血流感染，在经验性抗感染治疗时，若感染或病情严重者，针对阳性球菌经验性治疗时，还需要综合评价病情严重程度确定是否覆盖阴性菌和真菌［2］。该患者入院ECMO术替代心肺抢救治疗，基础情况较差，存在感染预后不佳的风险因素，因此初始经验性抗感染治疗选择万古霉素联合美罗培南，覆盖阳性菌及阴性菌，暂不考虑抗真菌、重点监护疗效、药物对肾功能影响、红人综合征等，提示医师待药物达稳态后监测血药浓度，并完善病原学检查，深化药学服务。

3.2万古霉素血药浓度出现异常的原因分析

3.2.1暴发性心肌炎病理状态与治疗药物对万古霉素代谢的影响患者入院有心源性休克表现，血管活性药物（盐酸多巴胺联合多巴酚丁胺）改善心衰，维持血压，休克提示有效循环血量减少，药物在血液中的分布容积降低。万古霉素是以血液分布为主的水溶性药物，加上分子量较大，不易向组织分布，在休克导致的有效循环血量降低的情况下，常规给药剂量可能导致峰浓度增加。而盐酸多巴胺、多巴酚丁胺及呋塞米均在一定程度上增加肾血流量，可能加快肾小球滤过率，结合患者日尿量（2500 ～ 4800 mL）及肌酐清除率（Ccr 123 mL·min-1），也证实了该患者肾脏清除增加，万古霉素主要经肾脏以原型药物清除［3］，此时常规的负荷剂量及给药间期，可能是导致患者万古霉素谷浓度偏低的主要原因。

3.2.2ECMO对万古霉素代谢的影响 ECMO的组成由血液泵、氧合器、加热器以及其他部件包括检测器等，关于成人使用ECMO下万古霉素的药物代谢研究比较有限，早期是以儿童、新生儿为主，2015年Wu等［1］开展了一项危重患者ECMO下使用万古霉素对照研究，结果显示ECMO与对照组万古霉素的PK参数并无显著性变化，但ECMO血液动力泵类型对万古霉素清除常数有一定影响，并且氧合器的材料对药物吸附能力不同，硅凝胶膜比中空纤维膜易吸附药物。因动力泵类型对万古霉素影响的数据较为局限，暂不考虑此因素；另外该患者使用中空纤维膜氧合器，药物吸附基本可忽略不计。Lemaitre等［4］进行了一项关于不同药物在ECMO回路中PK特点的体外研究，发现在ECMO中影响药物药代动力学因素主要为药物性质，亲脂性及高蛋白结合率的药物更容易被ECMO环路中仪器和导管吸附或发生化学反应而消耗，万古霉素为亲水性药物，其代谢与仪器本身无显著性相关。

综上所述，该患者万古霉素血药浓度出现高Cmax可能与休克状态及药物输注速率有关。而低Cmin可能与患者暴发性心肌炎病理状态、利尿剂、血管活性药物的使用及输血治疗等多因素影响，从而引发血流灌注改变导致肾清除增加相关，与ECMO仪器本身并无太大关联。目前关于成人ECMO下使用万古霉素研究较少，已有的研究也因为纳入人群数量太少而具有一定的局限性，该病例药物浓度差异过大可能属于个例，具体原因还有待探究。因此，ECMO下万古霉素的使用建议依靠血药浓度监测以进行合理的药物剂量调整。

3.3抗感染方案的调整

患者病原学检查阴性，初始治疗后感染有所好转，因此继续行初始药物治疗。但治疗过程中万古霉素血药浓度出现较大异常。谷浓度通常用来评价药物安全性及临床疗效，接受万古霉素治疗时，其血药谷浓度应控制在10 ～ 20 μg·mL-1，若为严重或复杂等难治性感染时，血药谷浓度应控制在15 ～ 20 μg·mL-1［5］。结合上文分析，本例患者肾清除速率较快，药物达稳态后测得Cmin为7.86 μg·mL-1，万古霉素Cmin＜ 10 μg·mL-1可产生对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）菌株，因此推荐血药浓度应＞ 10 μg·mL-1以避免耐药性产生［6］。同时该患者合并有效循环血量减少，初始给予常规剂量（1 g，q 12 h）后，血药浓度监测示峰浓度偏高，在此种情况下，万古霉素较为适宜的给药方式是减少单次剂量，缩短给药间隔，因此药师建议日剂量不变，将万古霉素给药方案由1 g，q 12 h调整为0.5 g，q 6 h并延长输注时间至2 h，医师最终选择0.5 g，q 8 h输注2 h的给药方案。

万古霉素TDM异常值同时也提示需考虑美罗培南常规给药方案是否能达到理想疗效。首先美罗培南蛋白结合率低，根据上述ECMO影响药物代谢因素的分析，结合相关研究［7-8］，证实ECMO对其代谢影响不大。另一方面，美罗培南主要经肾脏排泄，总清除率和肌酐清除率存在线性关系［9］，患者肾脏清除速率较快也会降低美罗培南的药物浓度，根据抗菌药物PK/PD理论，碳青霉烯类药物属于时间依赖性抗菌药物，临床可采用增加给药剂量、缩短给药间隔及延长输注时间三种策略提高疗效，考虑随着药物剂量的增加其毒副作用也可能相应增加，因此延长输注时间成为目前临床优化治疗的主要选择［10］，结合药物稳定性及可操作性，临床医师积极采纳药物调整建议，将美罗培南输注时间延长至3 h。

尽管万古霉素经调整后血药浓度依然未达理想范围，但患者疗效明显，考虑阴性菌感染可能性大，撤除ECMO后及时停用万古霉素，转入普通病房支持治疗，患者感染未出现反复，最终病情好转出院，整个治疗过程中未出现药品不良反应。

4　小结

重症患者属于较为特殊的群体，其生理与病理微环境均有各自特殊性，尤其当临床采取各项复杂性操作及手术，使药物在体内过程更为复杂，仅仅对肝、肾功能指标进行观察和分析无法满足其应用安全性与合理性的要求。因而临床药师对药物血药浓度展开监测、对药代动力学指标进行检测的工作尤为重要，为临床个体化用药提供有力的理论及实际研究数据支持，具有非常重要的意义。

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Analysis of anti-infective therapy in a fulminant myocarditis patient under extracorporeal membrane oxygenation

WANG Lu1， LUO Can2， LIU Dong1（1. Department of Pharmacy， Tongji Hospital Affiliated with Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China； 2. Department of Pharmacy， the Frist Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000， China）

One 36-year-old female patient was admitted to hospital in ICU due to chest tightness with wheezing for 6 days and aggravation for 2 days， appeared respiratory failure. Clinical diagnosis was fulminant myocarditis. After hospitalization， the patient

the extracorporeal membrane oxygenation therapy to improve cardiopulmonary bypass. But catheter associated infection occurred later. Vancomycin （1 g， q 12 h， ivgtt） with meropenem （1 g， q 8 h， ivgtt） for anti-infective treatment was empirically given to the patient. Clinical pharmacist carried out pharmaceutical care. The serum concentration of vancomycin was abnormal and failed to reach the effective concentration， the effects of extracorporeal membrane oxygenation and explosive myocarditis on drug metabolism were comprehensive analysis， clinical pharmacists suggested to adjust the dosage of vancomycin to 0.5 g， q 6 h， ivgtt and extend meropenem infusion time to 3 h in order to optimize the therapeutic regimen. Moreover， the adverse drug reactions were monitored regularly. The infection gradually subsided， the patient was transferred to the general ward after 6 days treatment and discharged from hospital finally.

Fulminant myocarditis； Extracorporeal membrane oxygenation； Vancomycin； Meropenem； Therapeutic drug monitoring

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0284 - 03

刘东，男，主任药师，主要从事医院药事管理及临床药学工作。E-mail：tjyxboffice@sina.com

王璐，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：wwlu1213@sina.com

（2016-04-29

2016-07-21）