脑卒中后睡眠障碍的研究进展

秦圣飞

安徽宿州市中煤矿建总医院神经内科 宿州 234000



·综述与讲座·

脑卒中后睡眠障碍的研究进展

秦圣飞

安徽宿州市中煤矿建总医院神经内科 宿州 234000

睡眠占人生1/3的时间，是维持人体健康必不可少的生理过程，良好的睡眠是高质量的生活及完成各种社会活动的基础，常见的障睡眠障碍性疾病有失眠症、睡眠的发动与维持困难、白天过度睡眠、24 h睡眠-觉醒周期紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合征、发作性睡病、Kleine-Leyin综合征、睡眠中的异常活动或行为、梦游、夜惊及夜尿症。脑卒中后患者常出现失眠、嗜睡、睡眠颠倒等症状，部分患者夜间入睡后常伴精神症状等，直接影响脑卒中患者的康复及生活质量[1]。脑卒中后睡眠障碍的发病原因及发病机制十分复杂。本文拟开展脑卒中后睡眠障碍的发生机制以及对目前脑卒中后睡眠障碍多种治疗方法的综合研究，为临床诊治此类疾病提供一定的参考，现结合文献综述如下。

脑卒中；睡眠障碍；研究进展

脑卒中是指各种原因导致的脑血管疾病的总称，以突然发病，迅速出现局限性或弥漫性脑功能缺损为共同临床特征，为一组器质性脑损伤导致的脑血管疾病，我国卒中发病率(120～180)/10万，患病率(400～700)/10万，每年新发病例>200万，存活者600～700万，且2/3存活者遗留不同程度残疾，脑卒中也是单病种致残率最高的疾病，脑卒中的高发病率、高病死率、高致残率，给患者带来痛苦，给家庭及社会带来沉重的负担。脑卒中后睡眠障碍临床较为多见，一部分睡眠障碍继发于脑卒中之后，发病率较高，却易被忽视，但患者却非常痛苦。报道称76%～82%的脑卒中患者发病后出现睡眠障碍[2]。

脑卒中后睡眠障碍在临床上常有以下几种表现：入睡困难，入睡时间长达30～60 min，夜里伴焦虑及烦躁等症状；有的表现为清晨觉醒时间比正常时提前1 h以上，且早醒不能再度入睡[3]；部分患者表现为睡眠颠倒，白天睡眠和夜间清醒的症状；也有的是睡眠维持障碍，睡眠时间短，<5 h或中途觉醒3次以上的情况[4]。

脑卒中患者发生睡眠障碍的时间，常出现在脑卒中的急性期。发病时有意识障碍患者，多在清醒后3 d内发生睡眠障碍；发病时无意识障碍的患者，在发病后3～5 d易出现睡眠障碍，有的患者在发病4～14 d内出现睡眠障碍[5]。有研究显示，脑卒中后3～4个月内，脑卒中后睡眠障碍的发病率最高，一般持续时间10个月左右，部分患者持续时间较短，约1个月，部分患者高达3 a，甚至终身。

目前认为脑卒中后睡眠障碍的病因较为复杂，包括脑卒中病灶的解剖位置、基础疾病、心理年龄及经济条件等。主要采用综合治疗，缓解患者的临床症状，包括护理干预和对症治疗、心理治疗、康复治疗等[6]。

1 脑卒中后睡眠障碍发生机制

1．1 睡眠相关卒中部位 与睡眠机制相关的脑解剖结构，分布范围较为广泛，脑卒中发生后，卒中的脑组织发生了病理生理变化，导致脑功能发生相应的改变；脑卒中的性质方面，也和睡眠障碍的发生有一定关系，脑出血患者睡眠障碍发生率较脑缺血患者的睡眠障碍发生率高。

既往研究发现，与睡眠有关的解剖结构范围较大，脑卒中如果损害此部位，睡眠障碍发生的可能性增加[7]，控制睡眠的解剖结构包括上行网状激动系统、中缝核、孤束核、蓝斑、丘脑网状核、下丘脑及额叶眶面皮质等。有研究报道，脑卒中部位与睡眠障碍的相关性大小，依次为大脑半球、丘脑、基底核和脑干。

脑卒中患者的睡眠障碍发生率较高，脑缺血或脑出血时，脑组织水肿导致脑细胞受压并出现功能障碍[8]。左半球脑卒中比右半球脑卒中睡眠障碍发生率高。脑桥顶盖部内侧受损，是导致睡眠周期减少的原因。调节睡眠昼夜节律的生物钟是下丘脑视上核。脑卒中损害大脑皮质下，丘脑或第三脑室侧壁会出现持久昏睡的症状[9]。

有研究显示，脑卒中患者的睡眠障碍发生，卒中部位在皮质下的脑卒中患者，明显高于卒中部位位于小脑及大脑皮质的脑卒中患者(P<0.05)。另外报道称，脑卒中睡眠障碍，右侧大脑半球脑卒中患者，明显较左侧大脑半球脑卒中患者低(58.8%和75.0%，P<0.05)[5]。同时，既往研究发现，右侧大脑半球较大病灶的脑卒中患者锯齿波很大程度依赖右侧半球的功能。多因素的逻辑回归研究表明，皮质下和左侧大脑半球的脑卒中，很可能是睡眠障碍的危险卒中部位(OR>1，P<0.05)。神经功能缺损程度越重，睡眠障碍发生率越高。也有报道认为，丘脑旁中央部位缺血性脑血管病均发生睡眠增多，睡眠的变化程度与病情轻重程度平行[6]。此外，有学者发现纺锤波在脑卒中部位出现了降低，脑卒中患者病情严重时，如卒中部位体积过大的情况，此时脑卒中患者的睡眠时间降低，纺缍波的出现也显著较少。另外，说明病情和病灶位置以及大小，与脑电波的变化呈现正向相关[7]。但短暂性脑缺血发作的患者无明显睡眠障碍。然而，预后较好者，睡眠总时间明显增加。

1．1．1 失眠发生机制：双侧丘脑缺血性卒中患者中经常发生严重失眠[8]，目前认为这种严重失眠由于下丘脑的损害造成；下丘脑前部与网状上行激动系统喙部连接的中断，使机体丧失了中止觉醒状态的能力，而觉醒状态的中止是睡眠发动的基本要素[9]，尤其皮质、下丘脑、丘脑、中脑、脑桥被盖部发生的缺血性卒中，患者的失眠可能同时伴随睡眠觉醒周期的异常，这导致失眠、夜间过度亢奋以及白天过度嗜睡，在部分患者中还可能观察到在失眠和嗜睡之间快速波动的现象[20]。对于大脑半球卒中致失眠的确切机制尚未明了，目前认为可能的机制有睡眠相关神经核团的损害、神经内分泌以及细胞代谢异常改变、精神心理因素、医源性因素以及社会环境等综合因素[2]。

1．1．2 嗜睡发生机制：白天过度睡眠的病因可能是脑卒中损伤了患者双侧旁正中丘脑[10]，另外，睡眠的发动与维持困难可能因为在双侧丘脑缺血性卒中患者中经常发生严重失眠[8]，目前认为这种严重失眠是由下丘脑的损害造成。日间嗜睡，出现睡眠呼吸暂停综合征，有报道称脑卒中后1/2的患者出现这个症状，可能机制有睡眠相关神经核团的损害、神经内分泌以及细胞代谢异常改变、精神心理因素、医源性因素以及社会环境等综合因素[10-11]。

1．1．3 睡眠-觉醒节律障碍的发生原因：24 h睡眠-觉醒周期紊乱的原因是，下丘脑前部与网状上行激动系统喙部连接的中断，使机体丧失了中止觉醒状态的能力，而觉醒状态的中止是睡眠发动的基本要素[9]。尤其是在皮质下丘脑、丘脑、中脑、脑桥被盖部发生的缺血性卒中，患者的失眠可能同时伴随睡眠觉醒周期的异常，这导致失眠、夜间过度亢奋以及白天的过度嗜睡，在部分患者中还可能观察到在失眠和嗜睡之间快速波动的现象[10]。脑卒中患者的生命质量评估中发现1/3左右的患者在睡眠维持方面存在困难。脑卒中损伤了患者丘脑或脑干蓝斑核等网状核团，另外降低了脑干单胺能传入通路[11]，减弱了觉醒的维持，阻断了网状上行激动系统。同时病人病后长期睡眠质量差，易半夜惊醒和早醒，无法建立正常的睡眠和觉醒规律[10]。

1．1．4 睡眠中的异常活动或行为：睡行症、夜惊、梦魇的发生原因可能是病变在患者右侧颞叶，部分卒中病患首诊给予苯妥英钠治疗癫痫发作，并无临床治疗效果[11]，注意实际为梦魇在脑卒中后反复出现，也有部分学者认为是脑桥被盖区的损伤影响了行为的异常。

1．2 血管受损与脑卒中睡眠障碍 脑缺血后患者在睡眠时血流速度、血容量、脑血流量降低，导致正常睡眠及觉醒功能的正常运行受到影响，出现入睡困难、觉醒增多、睡眠表浅和睡眠总时间减少等症状[5]。与睡眠有关的神经递质有乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、γ-氨基丁酸等。

脑卒中后，脑细胞出现不可逆的破坏，引发了氨基酸等毒性物质的大量释放，引起网状激活系统异常，导致觉醒系统的维持，干扰了患者睡眠，引起睡眠异常。因脑卒中引发水肿以及缺氧，同时脑血流量降低引发了大脑的功能障碍和结构损伤，从而影响了觉醒系统和正常的睡眠系统，导致了睡眠紊乱的发生，引起了患者的睡眠障碍。与此同时，脑卒中导致了病变对侧或病变同一侧的脑血管痉挛，此时引起颅内动脉氧分压的降低，严重影响了与睡眠有关的脑组织的供氧，引发脑组织功能异常[7]。

1．3 下丘脑神经肽与脑卒中睡眠障碍 下丘脑神经肽由下丘脑合成和分泌，维持觉醒。下丘脑神经肽神经元密集投向参与睡眠的脑区。患者未睡眠时，下丘脑神经肽激活去甲肾上腺素，同时也激活了5-羟色胺能神经元，此时皮质活动受到抑制，活动降低。然而下丘脑神经肽活动进一步下降，因为在眼球快速运动睡眠时，从单胺能的抑制中解放出来的胆碱神经元，此时活力增强。当非眼球快速运动睡眠时，同步化皮质活动形成，下丘脑神经肽信号减少[6-7]。脑卒中后引发了神经生物学方面的病理变化，导致中枢神经递质的分泌或释放异常，从而也影响了下丘脑神经肽的合成及分泌，导致了胆碱能神经元同单胺递质调节受损，下丘脑神经肽水平下降时，出现了发作样睡病。下丘脑神经肽与单胺类神经递质水平在睡眠剥夺、蛛网膜下腔出血、脑外伤情况下明显降低。下丘脑神经肽参与的应激反应能神经元异常，导致下丘脑神经肽和神经相关的内分泌受到损害，导致睡眠和觉醒系统的正常调节被破坏，引发了睡眠障碍[8]。

1．4 细胞因子与脑卒中睡眠障碍 5-羟色胺参与控制疲倦感和睡眠，是产生非快速眼动睡眠期的主要神经递质。5-羟色胺大量的释放，才能保证维持觉醒状态，高水平的5-羟色胺，导致其神经元的兴奋性高，保证觉醒状态，同时，神经细胞外的低5-羟色胺浓度能够促进睡眠，5-羟色胺能够延长觉醒时间。然而非快速眼动睡眠状态时，兴奋性降低，神经元的兴奋性达到最低时，是患者的快速眼动睡眠。脑卒中患者5-羟色胺水平的迅速变化，特别是在脑损伤以及缺氧的状况下，5-羟色胺不断在受损的脑组织部位增多堆积，导致睡眠周期异常出现。

与此同时乙酰胆碱能以及去甲肾上腺素能神经元，位于低位脑干，可调节患者的正常睡眠和觉醒。前列腺素D2在睡眠节律中可能起诱导睡眠的作用[8]。γ-氨基丁酸能够诱导自然生理性睡眠，从而矫正紊乱的昼夜节律。褪黑素可增加脑内γ-氨基丁酸的浓度，尤其是增加下丘脑部位的γ-氨基丁酸，进而调节睡眠和觉醒过程。

另外，褪黑素有催眠作用，可能的催眠机制是因褪黑素会影响脑内γ-氨基丁酸的水平[1]。因褪黑素代谢部位在肝以及脑中，脑卒中影响了褪黑素的正常代谢后影响了正常睡眠。

白细胞介素-6能明显增加非快速眼动睡眠的时间，白细胞介素-6也调节睡眠，调节能力与剂量大小有关系，小剂量白细胞介素-6导致发热，但不会引起睡眠异常，从而造成睡眠周期紊乱[8-9]。既往研究显示，在快速眼动睡眠时，细胞因子白细胞介素-1对睡眠影响较小，但在非快速眼动睡眠时，影响较大。

1．5 年龄和心理因素 资料显示，70岁以上脑卒中患者易引发睡眠障碍。也有研究发现，50岁以下的脑卒中患者，睡眠障碍的发生显著增多。除病理生理因素影响睡眠质量，还加上失语肢瘫的功能障碍，影响了自我形象，引起患者的悲观焦虑以及恐惧等消极情绪的出现。加之患者家庭以及生活环境变化、生理和病后心理等多个因素综合影响，导致患者失去心理平衡，加重睡眠障碍的发生，部分出现抑郁。有报道称家庭社会支持力度的增大，以及家庭的经济宽裕，脑卒中患出现睡眠障碍的发生率大大降低[4-6]。

有研究称，脑卒中后神经通路特别是与情绪有关的神经可能受到一定程度的影响，离开原有工作和生活环境、安全感和价值感消失，卒中后患者角色出现转换，导致了患者抑郁。此外，患者还担心遗留残疾，瘫痪后的独立性和生活能力下降，给子女及家庭经济带来负担。

1．6 性别、固有疾病和个体的差异 脑卒中后的女性较男性更易发生睡眠障碍。同时不少脑卒中患者，发病前多有动脉硬化；另外，随患者年龄增加，动脉硬化及神经细胞退变情况加重，因而睡眠障碍率越高。脑卒中患者心理负担加重造成入睡困难和睡眠紊乱，外加女性的生理特点和心理特点[9]。部分脑卒中患者固有疾病，如重大慢性疾病、车祸等导致运动障碍、肢体疼痛、夜间疼痛性抽搐、肌强直或肌紧张，这样产生了行动不便和起床困难。患者发病前身体健康状况，个体的遗传因素以及脑卒中患者的健康情况有一定关系[4]。

部分脑卒中患者存在不适应新的睡眠环境，亲友的探访，患者过于兴奋。住院时导致了卧床多，白天睡觉多，晚间无法入眠，睡眠平衡被打破，另外晚上陪护人员的活动，医疗上给予输液、护理、心电监护，灯光等影响了睡眠的连续性[10]。外加服用各种药物，也有存在夜尿多的情况，均影响了脑卒中后病患的睡眠质量，促醒或镇静类药物也能影响患者睡眠质量。

2 治疗进展情况

2．1 药物使用 脑卒中患者出现睡眠障碍，应积极治疗原发病，另根据睡眠障碍的类型进行药物治疗，多用抗嗜睡药物以及抗抑郁药物[11-13]。另外，临床上多使用舒乐安定或安定等苯二氮类药物，当同时又有抑郁症发生时，考虑使用抗抑郁药物[14-15]。

有研究显示，使用镇静催眠类药物思诺思治疗脑卒中后睡眠障碍，入睡困难和失眠的患者，能显著改善睡眠质量[16-18]。另外，白天嗜睡明显及精神活动功能较差和睡眠时间过多的患者，应考虑选用短效小剂量的催醒药物莫达非尼，兴奋大脑皮质药，可增加谷氨酞胺合成酶，进而提高神经细胞的解毒功能，促进能量代谢，导致中枢系统促醒的产生。药物治疗有一定的不良反应和依赖性，破坏生理性睡眠的结构，影响患者睡眠障碍的心理负担。

4种不同的脑卒中后睡眠障碍的治疗药物分别是：睡眠的发动与维持困难(失眠)的药物治疗考虑睡前可给予患者苯二氮类药物或新型非苯二氮类镇静催眠药，效果明确和不良反应较轻，改善日间的疲劳感，或使用氟西汀和米安色林，或使用安定[16]。也可以考虑缩短入睡潜伏期的抗组胺类药物和褪黑素类药物，能增加睡眠时间。镇静类药物外加噻奈普汀可提高患者睡眠质量和延长睡眠时间。

白天过度睡眠(嗜睡)的药物治疗考虑苯吡咯酮类氯羟安定等，改善脑卒中后患者的清醒程度和睡眠质量，改善情绪变化和睡眠深度，也可以用抗抑郁药，三环、四环类抗抑郁药物以及5-羟色胺再摄取抑制剂等[17]。

24 h睡眠-觉醒周期紊乱(睡眠-觉醒节律障碍)的药物治疗考虑抗组胺类，能延长睡眠时间和减少中途觉醒，进而缩短入睡潜伏时间。抗组胺类药物可减少中途觉醒次数，也可用神经内分泌激素褪黑素类，调节睡眠觉醒生物节律，从而能够减少睡眠潜伏期和觉醒频率[15]。

睡眠中的异常活动或行为(睡行症、液惊、梦魇)的药物治疗考虑苯二氮类，患者耐受性好且能缓解焦虑症状，不良反应小[18]，也可加用减少中途觉醒的抗组胺类药物。

2．2 其他辅助治疗 脑卒中后睡眠障碍者，也可考虑使用光疗或声疗，以及运动功能训练方法或疼痛刺激等辅助治疗方法，或通过特定规律的负极性交变电磁场，通过皮肤和脑内较深层组织，作用于特定部位，影响脑神经细胞的区域生物电活动，调节大脑皮质的兴奋和抑制[19]。有报道称，减少日间过多的睡眠以及诱导夜间睡眠。提高护理干预措施，关心患者情绪和心理变化，沟通畅通愉快。同时，改善脑细胞的代谢环境，稳定细胞膜对离子的通透性，增加代谢酶活性，促进受损的脑细胞代谢和脑功能的恢复。加强对植物神经中枢的调节，减少神经衰弱和脑疲劳的症状，进而改善睡眠。通过影响大脑区域神经细胞的生物电活动，利于恢复运动功能[20]。因电磁场进入组织中无衰减，深部脑组织也能达到，安全简便，利于在临床推广应用。

2．3 心理疏导 心理疏导要求医护人员根据患者的性格以及经济情况、家庭特点，学会换位思考，善于倾听，排解患者内心的苦恼和担心[21]。指导患者短期遗忘的方法，减少过虑导致睡眠质量下降的情况。要求患者睡前半小时，保持平和的心情，降低睡前大脑的兴奋情况。多与脑卒中患者和家属沟通，讲恢复良好的病例，鼓励患者积极乐观的心态，减轻焦虑，降低不良情绪，促进睡眠质量。

2．4 放松诱导训练 在脑卒中后睡眠障碍的患者，放松后转移了对睡眠问题的关注，使患者身心轻松，避免患者的夜间焦虑，消除疲劳，消除心中过多的思虑，积极接受现实。放松训练要求无论住院还是居家，应每晚睡前温水洗脸泡脚，喝热牛奶，引导患者在熄灯后，保障心情舒畅，松弛紧张情绪，实现放松的目的，从而改善患者睡眠障碍[21]。这样有助于入睡前平和心情，维持患者的心率和呼吸均匀，同时降低血管压力，舒张了外周血管，保障了患者的心情舒畅，因而能减轻患者心理应激反应，降低应激激素的分泌，改善睡眠[13]。

3 结语

睡眠障碍是脑卒中后常见的症状，病因及发病机制复杂，目前，睡眠障碍治疗方法种类繁多，多建议采用综合治疗方法，另外，临床医生应给予重视并积极治疗，可降低脑卒中的再发和提高患者的生活质量。

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(收稿2016-04-18)

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