哮喘治疗药物的临床应用进展Δ

于勇文，杨芳博，刘艺平#

(1.湖南航天医院药剂科，湖南 长沙　410205； 2.中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙　410011)



·综述·

哮喘治疗药物的临床应用进展Δ

于勇文1*，杨芳博2，刘艺平2#

(1.湖南航天医院药剂科，湖南 长沙410205； 2.中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙410011)

哮喘是一种以气道痉挛、气道高反应性、黏液过多分泌和慢性炎症为特征的异质性疾病。哮喘的发病机制复杂，与遗传学和环境密切相关。药物治疗是控制哮喘症状、预防未来哮喘发作及恶化的重要手段。目前，临床上治疗哮喘的药物包括糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、茶碱类药物、抗胆碱药、新型的生物制剂及中草药等，现将其在临床应用的情况进行综述。

1　糖皮质激素

糖皮质激素是临床应用最广、控制气道炎症最有效的药物，轻、中、重度哮喘患者都推荐使用糖皮质激素。但全身应用糖皮质激素可导致骨质疏松症、高血压病、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴受抑制、肥胖症、白内障、青光眼等不良反应，同时可增加病毒、真菌和结核菌感染的机会，故只适用于危重患者或吸入大剂量糖皮质激素仍然无效的患者。为最大程度降低全身不良反应，可采用晨服低剂量、短疗程的给药方式，非激素依赖型哮喘患者用药3～5 d后停药；激素依赖型哮喘患者泼尼松的维持剂量最好<10 mg/d。

糖皮质激素首选吸入给药，同样剂量的糖皮质激素入血部分不到全身给药的20%，且局部抗炎作用强。临床中常用的吸入性的糖皮质激素包括倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟替缩松、糠莫米松、丙酸氟替卡松。吸入给药可以有效减轻哮喘症状、提高生活质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率、减轻哮喘发作的严重程度，降低病死率。临床控制良好的患者可减少50%糖皮质的吸入量，但也不宜停药[1-3]。尽管新型的解离性糖皮质激素动物实验的结果较好，但仍处于临床前研发阶段。吸入喷射给药可减少全身不良反应，但也可导致咽部不适、声音嘶哑和念珠菌感染，因而新型糖皮质激素很少采用喷射剂型，更多采用干粉吸入剂。

2　β2受体激动剂

β2受体激动剂通过与β2肾上腺素能受体活化位点结合，舒张气道平滑肌、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，从而缓解哮喘症状，适用于轻、重度哮喘发作。根据作用时间的长短，可将β2受体激动剂分为长效和短效2种。短效沙丁胺醇可控制支气管痉挛的症状，治疗第一阶段可按需单独应用短效β2受体激动剂，长期使用则可增加患者的死亡率；控制不佳患者需选用长效β2受体激动剂联合糖皮质激素。目前，长效的β2受体激动剂包括特布他林、丙卡特罗，沙美特罗、茚达特罗、维兰特罗。以上药物常作为吸入剂型使用，数分钟内起效,疗效可维持数小时，尤其适用于夜间哮喘和运动诱发哮喘的预防和治疗。氟替卡松/维兰特罗的疗效等同于氟替卡松/沙美特罗。口服β2受体激动剂可引起骨骼肌震颤、低钾血症、心律紊乱等不良反应，临床中已很少口服给药。

3　白三烯受体拮抗剂

白三烯受体拮抗剂对I型半胱氨酰白三烯受体有高度的选择性和亲和性，能有效地抑制半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4、LTE4)与I型半胱氨酰白三烯受体结合。该类药物可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化，既可单独应用，又可联合应用，临床上常用的药物为孟鲁司特。一项系统研究结果表明，孟鲁司特钠能明显减少轻、中度及部分严重哮喘的发作，但单独使用不如糖皮质激素和糖皮质激素联合β2受体激动剂，但很少发生声音嘶哑和失眠的情况[4]。与糖皮质激素联合应用时，可减少糖皮质激素剂量。白三烯受体拮抗剂为口服剂型，便于携带，尤其适用于病毒激发哮喘的年轻人、不愿接受糖皮质激素或者对激素有恐慌的患者[5]。

4　茶碱类药物

茶碱类药物具有抑制磷酸二酯酶、抑制环磷酸腺苷的水解速度、升高组织中环磷酸腺苷/环鸟苷酸比值、舒张支气管平滑肌的作用。茶碱类药物在临床上已使用多年，除具有舒张支气管平滑肌的作用外，还具有抗炎和免疫调节作用，因此在哮喘的治疗中仍有一定地位。Chen等[6]发现，糖皮质激素联合茶碱类药物与糖皮质激素联合长效β2受体激动剂同样有效。Nie等[7]研究结果显示，茶碱类药物联合沙美特罗替卡松也许会提供更好的保护作用，可防止哮喘的恶化，同时能明显改善小气道的功能和气道炎症。临床常用的药物有氨茶碱和多索茶碱。氨茶碱易导致心率增快甚至诱发心律失常，静脉给药多用于治疗重症哮喘，口服多为缓释剂型，很少单独使用，常与低剂量的糖皮质激素联合应用。多索茶碱为茶碱衍生物，其松弛支气管平滑肌痉挛的作用较氨茶碱强10～15倍，且对腺苷受体无阻断作用，其心血管系统不良反应仅为茶碱的1/10，对尿量和尿钠水平的影响也较茶碱小。多索茶碱是哮喘的二线治疗药物。Margay 等[8]研究结果显示，茶碱和多索茶碱能很好地改善患者的肺功能和减轻轻度哮喘症状。此外，多索茶碱治疗哮喘的安全性比茶碱更高[9]。Rajanandh等[10]进行的一项随机对照研究结果发现，布地奈德联合多索茶碱治疗哮喘的疗效优于布地奈德联合噻托溴铵。此外，低剂量茶碱在治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病中表现出很好的抗炎效果[11]。

5　抗胆碱药

抗胆碱药与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，抑制副交感神经末梢释放的乙酰胆碱所致的支气管收缩效应。抗胆碱能药舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药性，且无年龄差异。抗胆碱能药仅被推荐用于严重恶化病例[12]。临床中常用的抗胆碱能药有异丙托溴铵和噻托溴铵，噻托溴铵较其他抗毒蕈碱药的选择性更高，与M3受体结合解离的速度更慢，其支气管扩张作用更长久，并可持续24 h以上。噻托溴铵能显著改善重度哮喘患者的肺功能[13]。

6　抗组胺药

抗组胺药主要包括左西替利嗪、地氯雷他定、酮替芬、氮卓斯丁等。抗组胺药具有直接拮抗H1受体的作用，常用于哮喘的辅助治疗。Katherine等[14]研究结果显示，地氯雷他定对过敏性鼻炎合并哮喘患者的疗效较好。酮替芬联合沙美特罗替卡松治疗哮喘疗效显著，治疗后患者症状改善快，不良反应发生率低，而且有较高的安全性[15]。

7　新型药物

细胞信号通路和免疫反应与哮喘发病密切相关，以调节细胞信号通路和免疫反应的生物制剂是目前研究的热点。奥马佐单抗为重组抗免疫球蛋白E(IgE)单克隆抗体,可用于血清IgE水平增高以及糖皮质激素和β2受体激动剂联合治疗后无效的严重患者。研究结果表明，奥马佐单抗耐受性好，能明显改善临床症状，阻止哮喘的恶化，并能减少糖皮质激素的吸入量[16]。临床中也有使用卡介苗疫苗的报道，但队列研究结果表明，其对哮喘患儿具有短暂的保护作用[17]。白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13、IL-17参与了哮喘发作，针对上述细胞因子为靶点的新型药物不断涌现，但其临床疗效不一，尚未见其疗效方面的系统评价。

8　中药制剂

传统医学对哮喘早有认识，中医认为：“肺为气之主，肾为气之根”。“肺道不能主气，肾虚不能纳气，则气逆于上，而发于喘急”[18]。脾为生化之源，脾虚生痰，痰阻气道，故见“喘咳，气短”。哮喘是“肾、肺、脾三虚之症”[19]。肺虚主要表现为“营卫不固，御外无力，易感外邪”等；脾虚主要表现在免疫系统功能紊乱、低下。也有认为该病的发生多为“痰内伏于肺，复加外感、饮食、情志、劳倦等因素，以致痰阻气道、肺气上逆所致”[20]。因此，中医对哮喘的治疗，关键在于通过宣、降、纳法理顺气机。目前，临床上用于治疗哮喘的中药制剂主要有麻黄汤、玉屏风散、定喘汤、固本咳喘片、保金丸等。

综上所述，临床上治疗哮喘的药物很多，现有药物使90%～95%患者的哮喘症状得到了控制并能减少急性发作次数，但尚无治愈的方法，同时糖皮质激素对哮喘的疗效也在快速下降，长效β2受体激动剂具有潜在的致死风险。因此，新型、安全、有效的药物仍是哮喘治疗所迫切需要的。应对现有药物临床疗效的进行系统评价，根据患者病情严重程度和个体的差异选择理想的药物，以获得理想的治疗效果。

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湖南省中医药管理局课题(No.2011109)

副主任药师。研究方向:临床药学。E-mail：2547011156@qq.com

R974

A

1672-2124(2016)09-1284-02

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.09.048

2016-06-30)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：26215964@qq.com