儿童用药和儿童临床试验研究探索

2016-01-26顾晓玲

中国医院用药评价与分析 2016年9期

关键词：临床试验成人剂量

顾晓玲

(1.上海中医药大学中药学院，上海　201203； 2.上海市浦东新区光明中医医院药剂科，上海201399)

儿童用药和儿童临床试验研究探索

顾晓玲1,2*

(1.上海中医药大学中药学院，上海201203； 2.上海市浦东新区光明中医医院药剂科，上海201399)

儿童的体格、生理及心理发育是一个动态发展的过程，药动学(pharmacokinetics，PK)、药效学(pharmacodynamics，PD)特征随着其生长发育而改变，这就决定了儿童用药的特殊性。但目前大多数儿童使用的药物没有专业标识，也无用于儿童的证明，给儿童用药带来风险[1-2]。我国药品不良反应监测数据显示，我国儿童用药的不良反应发生率达12.9%，新生儿为24.4%，而成人仅为6.9%。因此，本文针对国内外儿童用药剂量优化和儿童PK/PD研究实验设计的思考进行综述，为制订更加有效且安全的儿童用药方案提供参考。

1　儿童用药的PK和PD

1.1PK

儿童体格和器官的发育不成熟，药物进入人体后，吸收、分布、代谢和排泄与成人存在显著差异；与成人相比，儿童给药时需要详细考虑具体某一种药物的PK和药理学在胎儿、新生婴儿(出生～28 d)、婴儿(大于28 d～<24个月)、幼儿(2～5岁)、少儿(>5～<12岁)、青少年(12～18岁)和成年人之间的差异。遗憾的是，大多数药物在<12岁儿童体内的PK、PD都不是很清楚，且不同年龄段的儿童，特别是<10岁的儿童，其身体各器官、组织都处于非线性生长阶段，药物的分布不同，且其器官(如肝、肾)成熟度的不同也是造成PK差异的潜在根源。目前，儿童用药常根据体质量或体表面积简单换算后使用，不排除会导致用药过量或不足导致不良反应亦或危险事件的发生。

1.1.1吸收：药物进入人体吸收和循环的速度取决于药物的理化特性和给药途径，此情况在各年龄段都具有一致性。年龄依赖的生理成分和生理功能对应的发育变化可影响药物代谢的速率和程度。同时，包括胃肠道管腔内的pH、肝功能、胆功能、胃功能、肠道功能等多种因素也会影响口服药物的吸收。由于新生儿和年龄较小的儿童胃液中酸性缺乏，胃排空时间和肠通过时间相对较慢，会出现药物吸收减少或增加等情况。

1.1.2分布及代谢：药物分布主要是指药物吸收后随血液循环到各组织间液和细胞内液的过程。新生儿的体脂肪含量较成人低，细胞外水分及全身含水量较大，总血浆蛋白数量较低[3]。相关资料显示，一些参与药物分布及代谢研究的儿童中，药物分布容量变化较大。从年龄方面分析，药物分布容量变化在人类新生儿时期最大，而儿童时期药物分布容量变化总体呈进行性降低，青春期则与成人相似。

1.1.3排泄：多数药物都是通过肾脏排泄的，所以肾小球滤过和肾小管分泌排泄功能如何会直接影响药物排泄情况[4]。一般情况下，儿童单位表面积肾小球滤过率在出生2.5～5.0个月后才能达到成人正常值，新生儿时期单位表面积肾小球滤过量仅为成人的20%～40%；而儿童肾小管分泌和重吸收的作用需要至7个月时才能达到成人正常水平。由上可见，儿童肾脏的成熟程度会影响其肾功能，而肾功能是影响药物代谢的关键，如对于依靠人体肾小球滤过排泄的药物和肾小管分泌的药物，新生儿的消除速度较婴儿、儿童缓慢。

1.2PD

PD的研究在儿童中开展的少之又少，但PD在儿童用药研究中有其特殊性。临床治疗中，对于儿童患者应进行血药浓度监测，并给予个体化给药方案，从而确定不同患儿的最佳剂量，防止因剂量过大出现的药品不良反应或剂量过低达不到治疗目的的情况发生。

2　儿童临床试验

2.1儿童临床试验的必要性

长期以来，儿童作为弱势群体一直是社会大众的保护对象，伦理上不接受将儿童作为药物的受试者[5]。即使是儿童常用药物，也很少进行儿童试验。其原因可能为：(1)缺乏儿童患者在治疗中获得的疗效和安全性数据；(2)儿童用药未被正式批准应用，所用剂量大多根据成人的剂量按体质量或者体表面积以简单的线性比例换算调整，目前的这种方法，缺少关于幼童未成熟器官(如肾脏) 对PK影响的考量，而且儿童机体组织发育未成熟也会造成对药物敏感度的差异。如此，造成了治疗儿童疾病的困难，也会增加一定风险。但是，儿童不是缩小的成人，决定儿童药物效应的因素多元而复杂。另外，疾病也存在特殊性，有些疾病仅发生于儿童，且病程、病因与成人不同。例如氯霉素在新生儿中引起灰婴综合征以及静脉注射苯甲醇引起的呼吸失调等[6]；新生儿联合应用头孢曲松与钙制剂可导致肺和肾脏发生致死性反应。以上临床上发生的严重案例，从科学伦理及生存权利的角度，凸显了在儿童药物研发及疾病治疗方面进行深入研究的必要性和迫切性。需要指出的是，该类临床试验研究是科学地建立在大量依据临床前动物实验和成人临床试验数据的基础上，应用模型和模拟方法进行合理设计的儿童临床试验，而不是单纯在儿童患者中进行盲目性的直接测试。

2.2儿童临床试验设计的特点

儿童新药研发最重要的策略之一是以PK或PD作为儿童与成人之间的桥接，通过研究影响PK和PD参数的因素，将成人用药安全性、有效性的数据桥接到儿童，从而为不同年龄层的儿童选择适当的用药方案。目前，群体PK方法学日臻成熟，可将儿童药物研究中PK/PD的取样数量降低到最低，总体均数或典型参数及其变异的估算不受影响，并可估算来自稀疏和不平衡数据的每个个体参数[7-8]。

药物暴露量是连接成人和儿童药物治疗学的基础，决定了儿童新药研发中PK研究的必要性。为设计高效率的儿童试验，应充分利用成人用药的相关信息，以下假设常被用于桥接成人与儿童的PK研究。包括：(1)儿童和成人亚群体的病因、疾病进程和疗效类型；(2)成人的暴露-反应关系与儿童群体类似，如果药物暴露和临床疗效之间的关系尚不明确，可利用生物标志物代替；(3)成人中安全、有效的药物浓度在儿童中也是安全和有效的。

在确定成人与儿童之间的PK桥接可行之前，需要应用生物标志物的PK/PD研究，以评价成人和儿童之间暴露-反应关系的类似程度。基于模型的PK/PD分析是探索剂量和用药方案、确定最佳儿童用药方案的强有力的工具：(1)如果PK/PD关系相似，可通过成人药物暴露量得到与儿童匹配的数值；(2)如果PK/PD关系不同，可根据暴露-反应桥接得到目标浓度。如果没有安全性、有效性相关的合适的生物标志物，或者疾病在成人和儿童群体间的病理生理学、疾病进程、药物疗效不同，或者无法假设成人和儿童间适应证的连续性，则需要进行充分的安全性、有效性相关临床试验。

在儿童患者的PK/PD研究的设计、实施及数据分析中，存在很多挑战，这与成人患者类似研究中所遇到的问题明显不同。儿童试验中最重要的策略之一是如何有效地应用以往成人的PK信息来选择剂量和设计取样点。给药剂量通常基于成人的参数和经验性的比例模型，其中假设清除率和分布容积与体表面积或体质量是成比例的。众所周知，这种依靠经验的剂量调整有诸多缺点[9]。序贯设计在大规模的安全性、有效性实验之前，先进行小规模的PK研究，有利于在关键的临床试验中的剂量优化。当使用某个固定剂量对试验药物和安慰剂或其他活性对照药物进行比较时，该剂量的选择非常关键。如果使用多个剂量组进行剂量范围研究，以期得到安全性、有效性数据或用于确定PK、PD关系，则应用一个附加PK研究的平行设计。

国家食品药品监督管理总局发布的儿童用药研究的指导文件草案中，明确推荐了有限抽样法和群体非线性混合型效应模型，这被广泛地用于处理儿童研究中的稀疏、不平衡PK/PD数据，稀疏取样信息没有偏差。常用的方法是应用以往成人用药的PK参数和比例模型及D-最优化抽样法。通过设定时间窗来变化取样时间，可避免比例模型中模型误差的不良影响。如果药物的PK过程比较复杂，有多个信息量的时间点或片段，可采用混合取样策略。这种方法将试验对象随机分配到预先设定的取样时间或时间窗的取样组中。应在多个不同时期收集这些样本，以估算次间变异性。

除了缺乏密集数据集，儿童数据分析还面临其他挑战，包括协变量的共线性、时变协变量等。在试验中，通常运用体表面积法或体质量法经验性地调整体型参数，以此调整试验的给药剂量。但是试验结果表明，这些方法对于某些特定年龄组群可能并不合适。异速增长的体型校正系数时，清除率指数设为0.75，分布容积指数设为1，提供了更符合机理和生理学的基础方法。如果使用异速比例先验法，可以允许划分其他协变量的作用与体型变量相区分，从而避免体型变量间的共线性。最适当的体型调整方法最好还是拟合全模型中所有的参数，并由数据决定最适当比例。然而这种方法无法用于具有2个高度共线性协变量的协变量模型中。每次PK/PD研究随访中都应该测量体型协变量，并纳入到数据集中。同时拟合儿童数据和成人数据会存在一些问题，两个群体之间会存在诸多不同，包括剂型和生物利用度、食物对吸收和生物利用度的影响、患者依从性、受试者样品量及每个受试者的取样点数量等。将儿童和成人数据放在一起建模时，应当谨慎，并处理好上述问题以及其他外在因素。

一旦确认儿童和成人的PK之间存在有统计学意义的显著差异，是否对儿童的亚群体进行剂量调整，取决于PK的差异是否会导致临床有意义的PD差异。群体PK/PD模型如果用于桥接成人和儿童的推荐剂量，必须首先经过仔细地确证和评价。针对儿科用药研发计划的临床管理，方便获得相关补充数据，从而为建模和模拟在儿科用药研发方案中提供了重要应用基础。

2.3儿童临床试验的风险与利益

2.3.1风险：在儿童临床试验过程中，根据《赫尔辛基宣言》规定，一般情况下，在医学临床研究中，对照组的干预措施为目前最佳治疗方案，而试验组的干预措施为优于或相当于最佳治疗方案的治疗方法[10]。因此，标准的临床医学研究，是在《赫尔辛基宣言》的指导下，为患儿提供当时最佳的治疗方案。相关研究结果显示，进行相关试验研究的医师倾向于将现有临床试验证据与临床治疗相结合，从而为儿童提供最佳治疗方案；将两种治疗方案进行比较的研究与未纳入临床试验患者的研究进行对比，前者主要受试人群的病死率、并发症发生率更低。但值得注意的是，儿童参与儿科药物临床试验面临着无法预知的风险。例如治疗方案和治疗措施可能对儿童的健康无效或有害，则会导致受试儿童的正常治疗被延误；一些药物潜在的毒性可能使儿童发生严重不良反应，影响儿童的生长发育。另外，儿童临床试验还受类似于不良情绪的影响，在试验期间受试儿童可能会产生害怕的心理反应，如打闹或哭泣等行为，会影响研究进行，增加患儿痛苦。

2.3.2利益：相关资料显示，约25%的发达国家规定受试儿童或家庭可从临床试验中得到经济补偿。虽然承诺了儿童临床试验方需给予受试儿童经济补偿，但此笔补偿的性质难以区分。受试者往往会受到这种经济补偿的影响，从而决定参加试验，此类人群以贫困家庭患儿为多，受试儿童可在法定监护人签署知情同意书的情况下参与试验。许多欧洲国家禁止这种经济补偿行为，而美国的政策则对此较为宽松。美国食品药品监督管理局认为，经济补偿不属于向受试者施压的手段，但补偿数额需要仔细考虑，考虑主要依据为受试者家庭因研究而产生的直接代价和间接代价。美国儿科学会则认为，对儿童受试者的经济补偿不能超越“感谢”的程度，且经济补偿需在试验结束后与受试方进行讨论后给予[11]，伦理委员会应对赔偿金额进行相关审查。

3　展望

定量药理学的发展为儿童药物开发和合理用药提供了一个重要工具[12-13]，群体PK/PD理论、异速比例、稀疏取样、临床试验模拟等不仅使儿童临床试验成为可能，而且能够优化试验设计，提高成功率。虽然通过儿童临床试验得到了相关数据，但不断有其他颇具挑战性的问题产生(如无效性及安全因素等)。这些有争议性的问题可能是在从出生到18岁时，由人体生理发育成熟和生长过程的不均一性以及疾病病因和致病因素的不同性造成的。应用如建模模拟和电脑模拟出的儿童等前沿领先技术，可以将先验性的数据整合入未来临床试验的设计中。 1997和2007年，欧洲相继立法，要求在儿童群体中进行药物临床研究；1997年，为了鼓励儿童药物的研发，美国国会通过了食品药品管理现代化法案，该法案中包含了儿童用药的独占权法规，规定儿童用药可获得6个月市场独占权。该法案激发了对儿童用药研究和药品标签修订的空前热情。利用西方国家成人与儿童的PK、PD关系和中国成人的PK、PD关系，通过桥接法来预估中国儿童的PK、PD关系，可逐步摸索出有我国特色的、卓有成效的保护儿童健康的医药开发模式和合理用药的理论体系。

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