影响胃癌患者预后的独立危险因素研究进展

高欣欣综述， 王 新审校

(第四军医大学第一附属医院西京消化病医院， 西安 710032)

影响胃癌患者预后的独立危险因素研究进展

高欣欣综述， 王 新△审校

(第四军医大学第一附属医院西京消化病医院， 西安 710032)

胃癌是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，发病率、死亡率高，5年生存率仅有7%～34%。胃癌总体预后较差，受诸多因素影响，包括：肿瘤的TNM分期、组织学类型、分子分型等。然而这些因素中，有一些属于独立危险因素，对胃癌患者的预后有重要意义。本文就影响胃癌患者预后的独立危险因素进行概述和讨论，有助于胃癌患者的分层与管理，有助于指导临床治疗方案的选择、临床试验的设计与实施以及患者自我预期的调解。

胃癌； 预后； 独立危险因素

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，根据最新癌症数据报告，2015年中国胃癌新发病例达到679 100余例，癌症相关死亡498 000等例，胃癌发病率在我国各种恶性肿瘤中居第2位[1]。近年来这一数值未见明显下降。由于胃癌患者早期缺乏特征性症状，大多数患者被确诊时已是中晚期。近几年来的多学科综合治疗以及个体化治疗，已使大部分患者获益，但胃癌的预后问题仍然值得关注。大宗病例分析及大量临床试验表明，胃癌的预后与患者的性别、年龄，肿瘤的大小、部位、TNM分期、组织学类型，是否有脉管、淋巴管、神经浸润等因素相关，而其中有一些是独立危险因素，起着至关重要的作用。在这些独立危险因素中，有一些因素来自患者本身，如年龄、性别等，有一些因素则取决于肿瘤本身的特性，如肿瘤的大小、TNM分期、组织学类型等。本文就这些独立危险因素综述如下。

1 与患者有关的因素

1.1 年龄与性别

胃癌在任何年龄均可发病，好发年龄在50～70岁，男女发病率为2 ∶1，近年来胃癌在青年人中的发病率明显增加。青年患者起病隐匿，其肿瘤的侵袭性强，分化程度一般较低，多为低分化腺癌，容易发生转移，且青年患者就诊率低，治疗时依从性差，再加之青年胃癌误诊、漏诊率高，手术不易切除[2]等原因，导致了青年胃癌患者有着极差的预后，中位生存期仅有6个月[3-4]。有研究[5-6]认为，不仅年龄可以作为影响胃癌预后的独立危险因素，性别也是危险因素之一，相比男性胃癌患者，女性患者中位生存期更短，甚至只有男性的一半。

1.2 体力状态

活动状态(performance status，PS)是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标，ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group，东部肿瘤合作组) 体力状态评分以及KPS(Karnofsky Performance Status，卡氏功能状态)评分则简化了这一指标。一般认为肿瘤患者ECOG评分≥2分者不宜行化疗，且预后不良[7]，KPS评分越高，预后越好。有研究证明[8]，KPS评分90～100分的患者中位总生存期明显高于KPS评分60～69分的患者(21.0个月vs.10.0个月)。

2 与肿瘤本身有关的因素

2.1 肿瘤的大小和生长部位

肿瘤直径小者，多属于早期，可行手术切除以达到治愈的目的，肿瘤直径较大者，病变范围较广，往往累及周围脏器，多属于晚期，且手术难度大。有学者[9-10]指出，肿瘤的直径或大小可以作为预测胃癌患者预后的独立因素，肿瘤直径小于3cm者5年生存率为68%，大于3cm者5年生存率仅为28%，肿瘤直径大提示预后不良。而有的文献则认为4cm的肿瘤直径是判断胃癌患者预后情况的分水岭[11]。如何确定准确的临界值，则需要大样本的试验来进行验证，以便准确评估预后。

肿瘤的生长部位与胃癌预后相关，一般认为占据两个分区以上的广泛癌患者、近端胃癌患者、胃窦部胃癌患者、胃贲门癌患者预后较差。有研究[12-13]证实，胃癌患者R0术后(手术切缘无癌细胞，完整切除)的5年生存率，远端胃癌者明显高于近端者(59.7%vs.33.2%)。

2.2 TNM分期

胃癌的TNM分期是预测患者预后的重要指标，其中包含了肿瘤的浸润深度、淋巴结转移以及远处转移情况。胃癌的TNM分期基本可以反映肿瘤的生物学特性。当胃癌出现远处转移时已属于Ⅳ期，此时预后极差，中位生存期不足半年。有学者[14]认为细致的TNM分期是胃癌患者预后的独立危险因素，各亚分期之间的5年生存率存在差异(ⅠA期：95.1%，ⅠB期：88.4%，ⅡA：84.0%，ⅡB期：71.7%，ⅢA期：58.4%，ⅢB期：41.3%，ⅢC期：26.1%，Ⅳ期：0%)，准确分期，有助于治疗。还有学者[15]在研究胃癌术后复发转移的情况时发现，胃癌术后的复发、转移往往发生在术后2年内(平均21.8个月)，以远处转移最常见。美国学者Lawrence等[16]在研究胃癌患者5年生存率时发现，Ⅰ期者为43%，Ⅱ期者为37%，Ⅲ期者为18%，Ⅳ期者为20%。

肿瘤浸润深度越深，胃癌患者的预后越差。赵力军等人[17]在对104例胃癌术后患者进行研究时发现，随着肿瘤浸润深度的逐渐加深，胃癌患者的5年生存率从75.0%(肿瘤侵犯黏膜肌层、黏膜下层或固有肌层)逐渐下降到20.0%(肿瘤侵犯浆膜层或邻近组织)。还有研究[18]指出，胃癌患者胃壁浆膜层受累后，肿瘤细胞向腹腔内脱落的概率可超过90%，提示预后不良。意大利学者[19]对1 000多例胃癌根治术后的患者进行随访，认为肿瘤浸润深度可作为胃癌预后的独立危险因素。还有文献[20]报道，仅侵犯固有肌层且分化良好的胃癌患者5年生存率高达98%。

2.3 组织学类型

胃癌不同的组织学类型反映了不同的生物学特征，与肿瘤患者的预后密切相关。在胃癌组织分化程度的分级中，从高到低，每降低一级，患者死亡的风险将增加3倍左右[21]。Wanebo等[22]对18 365名在美国外科医师学会(american college of surgeons，ACS)登记的患者进行研究后发现，高分化胃癌患者的5年生存率为24%，中、低、未分化者的5年生存率分别为17%、11%、10%，高、中分化者的5年生存率明显高于低分化或未分化者。还有学者[23]指出：高分化乳头状腺癌的5年生存率为80%，管状腺癌和低分化腺癌5年生存率分别为81.82%和61.54%，印戒细胞癌侵袭性强，淋巴结转移率高，5年生存率0%，预后极差。

Lauren分型是胃癌众多分类方法中最简单、有效的方法之一，其主要根据胃癌组织形态和癌细胞特点分为肠型、弥漫型、混合型这三种类型。弥漫型胃癌患者大部分为女性和青年，分化程度低，易出现转移，5年生存率41.8%左右，肠型胃癌多见于男性和老年患者，分化程度较高，5年生存率52.8%左右，预后相对较好[24]。Lorenzen等[25]认为，Lauren分型与胃癌患者的预后相关，虽不是影响预后的独立因素，但对患者治疗方案的选择有重大意义。但有学者[26]则认为Lauren分型是胃癌预后的独立危险因素。Lauren分型对胃癌的预后有着积极的预测作用，但对于不同生物学特性的肿瘤，不能做到更为细致的划分，不能很好地指导胃癌的治疗，其是否为胃癌预后的独立危险因素，有待进一步验证。

2.4 淋巴结是否转移及组织浸润

淋巴结比值、淋巴结转移率、阳性淋巴结数[27]、阴性淋巴结数、淋巴结外软组织转移等指标，对预测胃癌预后有着十分重要的意义。国外有研究者[28]认为中性细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)是早期预测胃癌患者预后的重要因素，一般认为，NLR>2者预后不良。意大利学者Marchet等[29]统计了1 853例胃癌患者的信息，经过分析后得出：术中切除淋巴结比率越高预后越好。有资料显示[30]，淋巴结转移率(metastatic lymph node ratio，MLR)分期从Ⅰ期到Ⅳ期，5年的生存率分别为84.1%，67.2%，49.0%，32.2%。其中特别提到，MLR分期可更有效地判断胃癌患者的预后，从而指导后续的治疗，且不受术中淋巴结清扫个数的影响。刘勇等[31]的研究表明，瘤周微淋巴管密度(micro-lymphatic vessel density，MLD)、淋巴结转移和病理分期是影响胃癌患者预后的独立危险因素，并强调瘤周淋巴管密度高者5年生存率仅为33.3%(低瘤周淋巴管生成者5年生存率为65%)。但Maula等[32]得到了相反的结论，甚至认为高瘤周淋巴管生成是胃癌的保护因素。在此方面的研究尚存在争议，需进一步验证。

阴性淋巴结数目的增加可使淋巴结微转移残留的概率降低，阴性淋巴结数目越多，胃癌患者根治术后病死率越低，以15～19个为最佳[33]。淋巴结外软组织转移 (extranodal metastasis，EM)是指在与肿瘤原发病灶和区域淋巴结均不相连续的胃壁外软组织中新发的肿瘤细胞，有相关研究证明，EM阳性者5年无病生存率(disease-free survival，DFS)及总生存率(overall survival，OS)分别为14.3%和17.4%(EM阴性者5年DFS率及OS率分别为44.5%，48.1%)[34]，且EM个数越多，胃癌患者的预后越差[35]。

胃壁黏膜层至浆膜层含有丰富的血管、淋巴管和神经，胃癌细胞具有较强的侵袭性，可浸润这些血管、淋巴管和神经，导致淋巴转移、血行转移等的发生。淋巴管、血管、神经侵犯被认为是胃癌的独立预后因素，它们发生的概率也与肿瘤分期、组织类型、浸润深度等方面有关。Gabbert等[36]收集了529例胃癌患者的资料，通过分析得出，有脉管浸润者5年生存率低于无脉管浸润者(14.9%vs.54.7%)，有淋巴管浸润者5年生存率低于无淋巴管浸润者(22.2%vs.64.1%)。还有专家[37]对734例进展期胃癌术后的患者进行研究发现，有脉管及神经侵犯的患者DFS和OS分别为32.1个月和45.5个月(无脉管及神经侵犯组患者均未出现肿瘤复发和或死亡)，并特别强调：有脉管及神经浸润的患者术后应考虑进一步治疗，如术后的辅助化疗等。

3 其他因素

有一些文献报道称，胃癌的预后与患者的某些血细胞变化情况以及贫血状态有关，但仍缺乏足够证据证明这些观点。例如胃癌患者中性粒细胞减少[38]，化疗后血红蛋白降低或贫血[39]，血小板增多[40]等指标变化可能提示预后不良。

HER- 2属于表皮生长因子受体家族，是一种有着酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，其在胃癌中的表达率较高，特别是进展期胃癌及胃-食管交界处癌。HER- 2过表达往往提示预后不良，但缺少足够证据证明HER- 2阳性是胃癌预后的独立危险因素。有专家[41]认为HER- 2与胃癌患者的OS相关，HER- 2过表达对胃癌的预后有着一定的预测作用。

还有某些分子标志物也对胃癌的预后有预测作用，例如核苷酸切除修复交叉互补组1(excison repair cross complementing group1，ERCC1)是一种铂类抗肿瘤药物耐药标志物，ERCC1高表达者[42]，铂类药物化疗效果较差。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可调控肿瘤血管生成作用，与胃癌细胞的生长、转移等关系密切。胃癌VEGF的阳性率为39.0%～59.4%，阳性表达者预后差于阴性者(DFS：64.9%vs.81.3%，OS：58.3%vs.76.9%)[43]。增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)是在细胞周期S期表达的一种蛋白，可反映肿瘤细胞增殖、转移情况，高表达者5年生存率明显低于低表达者(30%左右vs.60%左右)[44]。某些肿瘤标志物，如CEA、CA199、CA125、CA724等，对胃癌患者的预后有预测作用，它们的变化间接反映了治疗效果和病情变化情况。

国内外还有学者认为体重减轻[45]、炎症营养指数(inflammatory-nutritional index，INI)降低[46]、幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)感染[47]、胃蛋白酶原阴性[48]也与胃癌的预后相关。但相关研究甚少，缺乏足够证据。

4 结 语

胃癌的发生及发展是多个因素联合作用的结果，其机制复杂，因此影响胃癌预后的因素也较多。影响胃癌预后的独立危险因素包括年龄和性别，肿瘤大小及部位，浸润深度，组织学类型，TNM分期，淋巴结相关内容，淋巴管、脉管、神经浸润等。其中，年轻胃癌患者及女性胃癌患者，肿瘤病灶较大者，处于特定部位者(如近端胃癌)，肿瘤浸润深度较深者，肿瘤分化程度为低分化者，Lauren分型为弥漫型者，病理相关检查(如免疫组化)提示有淋巴管、脉管、神经浸润者，NLR偏高者，MLR分期较高者，预后较差。随着新版TNM分期的广泛应用，胃癌的分期对预后的影响显得越来越重要，TNM分期从Ⅰ期到Ⅳ期，分期越高者，预后越差。除以上因素外，还有一些因素，也影响着胃癌患者的预后，如ECOG评分、HER- 2表达等，但缺少足够的证据证明这些因素是胃癌预后的独立危险因素，甚至存在争议，有待进一步研究和验证。这些影响胃癌预后的独立危险因素可以指导胃癌患者的治疗，并对胃癌患者的预后有着重要的预测意义。

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2015- 11- 27

2016- 03- 12

高欣欣(1989-)，男，陕西人，在读硕士研究生，主要研究方向：胃癌的防治。

△王 新，主任医师，教授，E-mail: wangx@fmmu.edu.cn

R735.2；R730.7

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.014