儿童急性白血病围孕期环境因素影响的循证医学研究进展

卞竹利综述, 乔晓红审校

(同济大学附属同济医院， 上海 200065)

儿童急性白血病围孕期环境因素影响的循证医学研究进展

卞竹利综述, 乔晓红△审校

(同济大学附属同济医院， 上海 200065)

儿童急性白血病(acute leukemia，AL)是儿童时期最常见的恶性肿瘤，严重危害着患儿的身心健康，儿童AL的病因中环境因素及遗传因素起着重要作用，儿童AL发病年龄低，大多数5岁前发病，因此推测父母在备孕期间、母亲怀孕期间以及儿童期不良环境暴露可能都有着重要影响，本文就其环境因素中香烟烟雾、咖啡、茶等的循证医学研究进展进行综述。

白血病； 儿童； 环境； 循证依据

儿童急性白血病(acute leukemia，AL)是儿童时期最常见的恶性肿瘤，其发病率在过去的几十年里仍不断增加，严重危害着患儿的身体及心理健康。AL中约70%～80%为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)，约20%位急性髓系白血病(acute myeloblastic leukemia，AML),其中男孩发病最常见。尽管AL的病因中环境因素及遗传因素起着重要作用，但有关AL的确切病因目前仍不清楚。因为AL起病早，父母在怀孕前，母亲怀孕期间以及儿童的环境暴露可能起着重要作用。本文就其环境因素病因的相关循证依据进行综述，尤其是围孕期环境因素的影响，旨在为围孕期保健策略的制定提供支持。

1 香烟烟雾的暴露

香烟烟雾对于儿童是一种常见的环境暴露，其含有多种致癌物质，如亚硝胺、多环芳烃、杂环胺和放射性物质等。父母吸烟与儿童ALL的发病危险性之间的关联一直是各国儿童血液系统肿瘤学者研究的热点，然而，儿童AL和在其母亲怀孕期间或在产后期间的烟草烟雾暴露关系的流行病学证据存在一定争议[1-2]。Milne等[3]在一项澳大利亚儿童ALL的病例对照研究(样本收集从2003年至2006，包括388例病例，868例对照，年龄均<15岁)显示：孩子出生前2年，父亲每天吸烟≥15支与儿童ALL发病风险的OR(the odds ratio，OR)值是1.35(95% 可信区间CI: 0.98～1.86)，其中3岁以下年龄组OR值升高，尤其1岁以下年龄组OR值达到5.73(95% CI: 1.49～22.09)。但本次研究并未发现父亲曾经吸烟与儿童ALL患病之间有明显相关性。包括来自澳大利亚的这项研究和众多先前相关研究的meta分析发现，父亲吸烟与儿童ALL发病风险的总OR值为1.15(95% CI: 1.06～1.24)，其中父亲每天吸烟≥20支的总OR值为1.44(95% CI: 1.24～1.68)。总之，在澳大利亚的这项研究及Meta分析中可知，父亲吸烟对儿童ALL患病风险有重要的影响，在妻子怀孕期间，丈夫每天吸烟超过15～20支可增加30%～40%的孩子患ALL的风险。

韩国Lee 等学者[4]所做的一项Meta分析显示父亲在家中吸烟与所有的AL都有相关性，OR 值是 1.8(95% CI ：1.1～2.8)，与ALL发病风险的OR值是2.0(95%CI: 1.2～3.4)。 研究显示孩子出生后父亲吸烟量的增多及孩子生活中父亲在家里吸烟数量的增多，孩子发病危险程度会增加(P值分别为 0.06和 0.02)。该Meta分析显示父亲一直吸烟和母亲怀孕前父亲吸烟可增加AL的发病，其OR值分别为1.13和1.12。近来一篇有关环境与生活方式对精子生成的影响研究表明[5]，父亲很多不良的生活方式，如吸烟，可以降低精子质量，而改正不良生活习惯后，精子的质量能够较快恢复。可见父亲既往有吸烟史与儿童AL的危险性无关，因为戒烟后仍可以产生具有正常DNA的精子。通过去除包括吸烟在内的生活方式中的大多数负面影响的暴露，精子的质量能够恢复。因此认为父亲既往的吸烟史与儿童AL的危险性无关，表明戒烟后可以产生具有正常DNA的精子。

近期Yan等学者[6]的一项包含21个15岁以下ALL儿童研究的Meta 分析结果亦显示，母亲孕期吸烟可增加儿童ALL的发病，发病风险的OR值为1.10(95%CI：1.02～1.19)。该项研究结果同时显示孕妇在怀孕期间抽烟的数量的增多并未显示增加ALL的发病风险。但Klimentopoulou等[7]在1998～2008年，对希腊人口进行全国性的病例对照研究及Meta分析中指出，母亲吸烟与儿童AL的主要亚型的发生无关。有关母亲怀孕期间吸烟对儿童ALL的影响，一些研究报道显示烟草中的致癌物质可能会穿过胎盘引起DNA的损伤导致染色体异常。而女性吸烟致胚胎基因突变的危险性较男性低，是因为女性卵细胞的形成是在自己胚胎时期形成的，这样能更好地保护卵细胞不被基因有毒物质所影响。

吸烟对胎儿的不利影响是公认的，尽管确切的基本病理生理机制还不十分明了。一氧化碳和尼古丁是烟草中主要的可疑的影响胎儿的化合物。香烟烟雾中的其他成分也被证实可以通过胎盘引起胎儿组织发生突变。事实上，在胎儿血液中检测到可导致胎盘微粒体酶改变的物质，如致突变的苯并芘和4-氨基联苯[8]。Elshal 等[9]发现在一组不育男性中，与不吸烟者相比，吸烟者的精子含有更多的DNA碎片、更高水平的氧化标记物和较低水平的抗氧化酶；从以上研究可知，烟草中的致癌物引起精子DNA的氧化损伤，使精子在形成的最后几周内缺乏DNA损伤修复的能力，最重要的是DNA损伤的精子仍可以与卵子结合形成受精卵并发育成胎儿；Zenzes 等[10]的研究报道吸烟者的精子中含有更多的苯并芘二醇环氧化DNA附加物，在胚胎形成后可检测到，苯并芘二醇是一种多环芳香族碳氢化合物，已被国际癌症研究机构列为一种致癌物质。

2 咖啡、茶、酒的暴露

父母备孕或母亲怀孕期间，咖啡、茶、酒的摄入量与儿童急性白血病患病风险近年来受到广大学者的关注[11-13]。在ESTELLE研究中，Orsi等[14]发现父母在备孕期间适量饮酒与子代AML的发病并无相关性(OR=1.3，95%CI:0.8～2.0),但随着饮酒量增加，二者呈现一定相关性(P=0.02)。母亲在怀孕期间适量饮茶(OR=0.9，95%CI:0.8～1.1)、咖啡(OR=0.9，95%CI:0.8～1.1)对儿童急性白血病的发病均无显著影响,但是每天饮用2杯以上的咖啡可增加儿童ALL发病风险(OR=1.3，95%CI：1.0～1.8)，但是相关确切关系仍需大样本同时期相同暴露的出生队列研究证实。

一项澳大利亚的病例对照试验[15]研究显示，母亲在怀孕最后6个月里咖啡和/或茶的摄入量与儿童ALL几乎没有什么关联。对于不吸烟的母亲每天喝两杯及两杯以上的咖啡的OR 值为1.44(95%CI：0.85～2.42)。茶的摄入量未增加患急性B和T细胞白血病的风险，OR值分别是 0.90(95% CI 0.61～1.32) 和 0.21(95% CI：0.08～0.51)。Milne等[12]进一步的Meta分析显示：对于怀孕期间的任何咖啡摄入的总OR值为1.14(95% CI：0.97～1.36)。母亲怀孕期间摄入咖啡每天三杯及更多，可增加孩子患AL的风险OR值为1.67(95% CI：1.20～2.32)。不吸烟母亲中每天超过三杯咖啡的摄入量孩子患AL的风险OR值为2.32(95% CI：1.51～3.57) 。Meta分析显示母亲每天喝3杯及少于3杯茶或者每天超过3杯茶的摄入量均不会增加儿童AL的患病风险。

咖啡和茶中均含有咖啡因，它可以抑制ATM基因(the ataxia telangiectasia mutated gene，ATM)及抑癌基因P53[15]，ATM基因又称为共济失调毛细血管扩张突变基因，它是与DNA损伤检验有关的一种重要基因。这两种基因均和儿童ALL的发病有关。咖啡因也可以抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ(topo Ⅱ)[16]，topoⅡ是一种细胞生长、增殖有关的酶，它被抑制后可导致染色体畸变和易位，这也被认为是有11q23畸变的婴幼儿AL的发病机理之一。

但是茶和咖啡在人体健康影响程度上是不同的，这一点从生物学上似乎是可信的。研究发现一杯茶是相同量一杯咖啡所含咖啡因总量的一半，茶中含有丰富的茶多酚，它可以降低细胞的氧化损害，也可以抑制致癌物质的形成和具有抗肿瘤细胞增殖的作用，有关母亲喝茶及咖啡是否会增加儿童AL的发病还需要更多的研究。

3 放射线的暴露

早在1956年，Stewart 等学者研究显示母亲怀孕期间接受腹部X-射线检查增加儿童发生AL的死亡率。但近些年研究显示父母在怀孕前，母亲怀孕期间及儿童的放射线暴露对AL的发病影响存在一些争议[17-22]。

Bailey等[23]所进行的一项基于澳大利亚居民的病例对照分析研究显示，并无相应数据证明母亲在怀孕前行诊断性腹部或盆腔部X线照射会增加子代患ALL的风险，其中涉及任何特殊类型的X-射线检查，包括CT扫描，或者超过一次以上的X-射线检查；有很少的证据表明丈夫在妻子怀孕前任何时间行腹部或盆腔部诊断性X线照射会增加孩子患ALL的风险，OR值是1.17( 95% CI： 0.88～1.55)；如果超过一次以上的X-射线检查，子女患ALL的OR值为1.47(95% CI：0.98～2.21)；如果父亲在其妻子怀孕前行静脉肾盂造影，其子代患ALL的风险会明显增高，其OR值为3.56(95% CI:1.59～7.98)。钡剂检查可能也会略增加其子代患ALL的风险，其OR值为1.59(95% CI: 0.81～3.13)。有一些证据显示，儿童发病前有超过1次以上的X-射线检查会增加患病风险，其OR值为1.34(95% CI:0.93～1.92)。 有一些依据可证明丈夫在妻子怀孕前接受X线检查可增加t(12;21)(ETV6-Runx-1) ALL亚型的患病风险，其OR值1.68(95% CI：0.92～3.06)；对于除了t(12;21)和MLL 基因重排的其他易位的ALL儿童患病前有过X-射线检查的，患病风险明显增高，其OR值为2.59(95% CI:1.30～5.16)。

Bailey等[23]进一步的Meta分析研究显示丈夫在妻子怀孕前1～2年行X-射线检查，其子代发生ALL的风险OR值为1.17(95% CI：0.92～1.48)，对于合并唐氏综合征的患儿其父亲在其母亲怀孕前5年接受X线检查，子代患病的风险增加，OR值为1.22(95% CI:0.85～1.74)。Schulze-Rath等包括9个对照研究[24]的Meta分析显示儿童产前暴露X-射线未增加患AL的风险，OR值为0.99(95% CI:0.87～1.13)。该项研究对于出生后儿童暴露X-射线是否增加发生AL的危险性未能给出明确的结论，因为纳入研究的四项研究结果差别较大。另一项Wakeford等包括9个对照研究[25]的Meta分析显示母亲腹部X-射线检查使得子代患AL的风险增加，其OR值为1.16(95% CI:1.00～1.36)。两项研究结果不同，分析可能与包含的患者数量存在差异、母亲怀孕期间接受的X射线剂量的不同以及X射线照射部位的不同都可能导致Meta分析结果的差异，有关患儿父亲在其妻子怀孕前，患儿母亲怀孕前、怀孕中以及患儿出生后对于射线的暴露情况与儿童AL的发病关系还需要更精确的剂量、部位、类型以及频次等进一步的研究。

4 农药的暴露

母亲怀孕前、怀孕期及孩子儿时不同的时间、居住环境中农药暴露与儿童AL的发病近年来为越来越多的学者所关注。在Turner等[26]所进行的一项系统回顾及Meta分析中发现：母亲怀孕前暴露于含有非特异性杀虫剂农药及除草剂的居住环境中可增加儿童AL的发病。儿童期间暴露于居住环境中非特异性农药及杀虫剂也可增加儿童AL的发病，但是除草剂未见明显相关性。

母亲怀孕前使用室内杀虫剂和室外杀虫剂与儿童AL之间有着密切关系，其总OR值分别为1.53(95%CI：0.98～2.39) 、1.69(95% CI：1.03～2.77)；同时，母亲怀孕前家居环境中昆虫类杀虫剂的暴露与子代AL的发病之间也存在着重要的关系，其OR值为1.92(95%CI：1.34～2.74) ；母亲怀孕期间的杀虫剂暴露与儿童急性白血病的发生也有着紧密的关系，其总OR值为1.54(95%CI： 1.13～2.11)，而当母亲怀孕期间有不同种类农药暴露时，其OR值也是相异的，昆虫类杀虫剂暴露时，其OR 值为2.05(95% CI：1.80～2.32)；除草剂暴露时，OR 值为 1.61( 95%CI, 1.20～2.16)。孩子幼年时杀虫剂暴露与其AL发病也有着重要的关系；总OR值为 1.38(95% CI：1.12～1.70)；室内使用杀虫剂，对孩子的未来白血病发病影响更大，其OR值为1.56 (95% CI：1.02～2.39)；对于不同的农药暴露其影响也不同，孩子昆虫类杀虫剂暴露与白血病发病的关系较为密切，OR 值为1.61(95% CI:1.33～1.95)，而除草剂暴露与其却无明显关系，OR值为0.96( 95%CI:0.59～1.58)。

Bailey等[27]的一项研究也证实，母亲在怀孕期间以及父母在备孕期间，若工作环境中有杀虫剂的暴露也均能增加其子代AL的发病风险。

由上可知，母亲怀孕前或怀孕期间的农药暴露可增加孩子急性白血病的发病风险，尤其是孩子的居住坏境中杀虫剂的使用。鉴于农药暴露对于孩子健康的影响，近来，加拿大的一些省、市已经禁止了家庭坏境中化学合成农药的使用。

5 结 语

儿童急性白血病是一种高度异质性恶性血液系统疾病，其病因和发病机制目前仍不明确，流行病学调查研究显示在基因、感染及诸多环境因素作用下可诱发儿童急性白血病的发生。通过很多学者对于影响患儿发病的环境因素所进行的大量病例对照研究及相关数据Meta分析，我们可以看出患儿围生期相关因素的暴露，在儿童急性白血病的发病中有着十分重要的作用，即避免围生期相关不良环境因素暴露，很大程度上可能会减低儿童急性白血病发病率。

目前仍需进一步扩大相关研究样本数及具体化研究内容，减少病例对照设计引起的回忆偏倚影响，开展实验室检测分析可能有利于进一步了解围孕期环境因素与儿童AL发生的关系，以期为儿童AL的一级预防提供更为有力、具体的循证依据。

[1] Turner MC, Yang Q, Krewski D, et al. Epidemiologic evidence of relationships between reproductive and child health outcomes and environmental chemical contaminants[J]. J Toxicol Environ Health B Crit Rev, 2008，11(5-6): 373-517.

[2] Kuper H, Boffetta P, Adami HO. Tobacco use and cancer causation: association by tumour type[J]. Intern Med, 2002, 252(3): 206-224.

[3] Milne E, Greenop KR, Scott RJ, et al. Parental prenatal smoking and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. Am J Epidemiol, 2012, 175(1): 43-53.

[4] Lee KM, Ward MH, Han S, et al. Paternal smoking, genetic polymorphisms inCYP1A1 and childhood leukemia risk[J]. Leuk Res, 2009, 33(2): 250-258.

[5] Sharpe RM. Environmental/lifestyle effects on spermatogenesis[J]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2010, 365(1546): 1697-1712.

[6] Yan K, Xu X, Liu X, et al. The associations between maternal factors during pregnancy and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia: a Meta-analysis[J]. Pediatr Blood Cancer, 2015, 62(7): 1162-1170.

[7] Klimentopoulou A, Antonopoulos CN, Papadopoulou C, et al. Maternal smoking during pregnancy and risk for childhood leukemia: a nationwide case-control study in Greece and Meta-analysis[J]. Pediatric Blood Cancer, 2012, 58(3): 344-351．

[8] Mucci LA, Granath F, Cnattingius S. Maternal smoking and childhood leukemia and lymphoma risk among 1,440,542 Swedish children[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2004, 13(9):1528-1533.

[9] Elshal MF, El-Sayed IH, Elsaied MA, et al. Sperm head defects and disturbances in spermatozoal chromatin and DNA integrities in idiopathic infertile subjects: association with cigarette smoking[J]. Clin Biochem, 2009, 42(7-8):589-594.

[10]Zenzes MT, Puy LA, Bielecki R, et al. Detection of benzo[α]-pyrene diol epoxide-DNA adducts in embryos from smoking couples: evidence for transmission by spermatozoa[J]. Mol Hum Reprod, 1999, 5(2): 125-131.

[11]Menegaux F, Ripert M, Hemon D, et al. Maternal alcohol and coffee drinking, parental smoking and childhood leukaemia:a French population-based case-control study[J]. Paediatr Perinat Epidemiol, 2007, 21(4): 293-299.

[12]Milne E, Royle JA, Bennett LC, et al. Maternal consumption of coffee and tea during pregnancy and risk of childhood ALL: results from an Australian case-control study[J].Cancer Causes Control，2011，22(2)：207-218.

[13]Bonaventure A,Rudant J,Goujon-Bellec S, et al.Childhood acute leukemia, maternal beverage intake during pregnancy,and metabolic polymorphisms[J].Cancer Causes Control，2013，24(4)：783-793.

[14]Orsi L,Rudant J,Ajrouche R，et al.Paretal smoking,maternal alcohol,coffee and tea consumption during pregnancy,and childhood acute leukemia:the ESTELLE study[J].Cancer causes control，2015, 26(7):1003-1017.

[15]Carvalho H,Ortolan TG,dePaula T, et al.Sustained activation of p53 in confluent nucleotide excision repair-deficient cells resistant to ultraviolet-induced apoptosis[J].DNA Repair(Amst),2008,7(6):922-931.

[16]Deweese JE,Osheroff N.The DNA cleavage reaction of topoisomerase Ⅱ:wolf in sheep’s clothing[J].Nucleic Acids Res,2009,37(3):738-748.

[17]Linabery AM, Olshan AF, Gamis AS, et al. Exposure to medical test irradiation and acute leukemia among children with Down syndrome: a report from the Children’s Oncology Group[J]. Pediatrics, 2006, 118(5): e1499-1508.

[18]Shu XO, Potter JD, Linet MS, et al. Diagnostic x-rays and ultrasound exposure and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia by immunophenotype[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002, 11(2):177-185.

[19]Bartley K, Metayer C, Selvin S, et al. Diagnostic X-rays and risk of childhood leukemia[J].Int J Epidemiol, 2010, 39(6):1628-1637.

[20]Hammer GP, Seidenbusch MC, Schneider K, et al. A cohort study of childhood cancer incidence after postnatal diagnostic x-ray exposure[J]. Radiat Res，2009，171(4) :504-512.

[21]Hall EJ, Brenner DJ. Cancer risks from diagnostic radiology[J]. Br J Radiol，2008，81(965):362-378.

[22]Robbins E. Radiation risks from imaging studies in children with cancer[J]. Pediatr Blood Cancer, 2008，51(4):453-457.

[23]Bailey HD, Armstrong BK, de Klerk NH, et al. Exposure to diagnostic radiological procedures and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer Epidemiol Biomakers Prev, 2010, 19(11): 2897-2909.

[24]Schulze-Rath R, Hammer GP, Blettner M. Are pre-or postnatal diagnostic X-rays a risk factor for childhood cancer? A systematic review [J]. Radiat Environ Biophys, 2008, 47(3):301-312.

[25]Wakeford R. On pre-or postnatal diagnostic x-rays as a risk factor for childhood leukaemia[J]. Radiat Environ Biophys, 2009, 48(2): 237-239.

[26]Turner MC, Wigle DT, Krewski D. Residential pesticides and childhood leukemia:a systematic review and Meta-analysis[J]. Ciencia & Saude Coletiva, 2011, 16(3): 1915-1931.

[27]Bailley HD,Fritschi L,Infante-Rivard C,et al.Parental occupational pesticide exposure and the risk of childhood leukemia in the offspring:findings from the childhood leukemia international consortium[J].Int J Cancer,2014,135(9):2157-2172.

2015- 11- 11

2016- 02- 16

卞竹利(1989-),女，山东菏泽人，在读硕士，主要研究方向：小儿血液肿瘤。

△乔晓红，副主任医师，硕士研究生导师，E-mail：05861@tongji.edu.cn

R733.7；R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.012