分化型甲状腺癌围手术期甲状旁腺功能的监测与处理研究进展*

兰小娇， 李俏丽综述, 樊晋川， 李 超△审校

(1.广西医科大学， 南宁 53000； 2.西南医科大学， 四川 泸州 646000；3.四川省肿瘤医院， 成都 610041)

分化型甲状腺癌围手术期甲状旁腺功能的监测与处理研究进展*

兰小娇1， 李俏丽2综述, 樊晋川3， 李 超3△审校

(1.广西医科大学， 南宁 53000； 2.西南医科大学， 四川 泸州 646000；3.四川省肿瘤医院， 成都 610041)

分化型甲状腺癌； 甲状旁腺功能减退； 低钙白症； 处理

甲状旁腺功能减退(hypoparathroidism，HOP)在分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)手术后发生率较高，多由术中直接或间接损伤甲状旁腺所致。严重的HOP可导致低钙血症(hypocalcemia),主要表现为口唇及四肢麻木、抽搐等低血钙状态，重者可出现呼吸肌麻痹，危及生命。随着对甲状旁腺解剖及功能认识的不断提高，甲状腺外科医生对于甲状旁腺的处理由被动勉强保留或移植，发展为在严密的功能监测下的主动保护及功能促进，以期达到术中甲状旁腺功能的完整性保全及术后功能的迅速恢复。尽管精细化背膜解剖及纳米炭技术在DTC手术中的广泛运用使得甲状旁腺得到了较好的辨识与保护，术后HOP的发生率仍高达52%，低钙血症发生率高达17.9%～22%[1-2]。因此，DTC围手术期甲状旁腺功能监测与处理依然不容忽视。如何针对DTC患者进行有效的甲状旁腺功能监测、掌握恰当的治疗适应症以及采取个体化的治疗策略等问题目前尚存在不足或争议。本文就以上问题予以综述。

1 甲状旁腺功能减退发生的原因和分类

1.1 甲状旁腺功能减退发生的原因

DTC术后发生HOP的原因主要包括术中甲状旁腺的误切、组织挫伤、供应血管损伤或误扎[1]。由于甲状旁腺解剖位置紧贴甲状腺背膜，供应血管多为发自甲状腺上、下动脉的细小分支相互吻合所形成的血管网[3]，故甲状腺手术极易损伤甲状旁腺组织及其血供。而DTC手术常需行甲状腺切除联合中央区淋巴结清扫，甲状旁腺损伤风险增加，术后HOP发生率是单纯腺叶切除术的12.1倍[4]，是良性甲状腺肿瘤手术的7倍[5]。术中使用纳米炭便于术者分辨不染色的甲状旁腺与黑染的淋巴结，减小术中旁腺被误切的风险(P=0.023)，但它并不能避免术后HOP乃至低钙血症的发生[6]。DTC手术中有时无法保证甲状旁腺供应血管的完整性。因此，为了避免旁腺因缺血或淤血而坏死，术者常将其游离、切碎并种植于颈部肌肉间隙或前臂皮下等部位，利用种植部位血供使旁腺组织存活及功能恢复。研究表明，游离种植后存活的甲状旁腺功能完全恢复时间大致在1周至3个月不等[7]。故甲状旁腺游离种植也是DTC术后HOP的原因之一。

1.2 甲状旁腺功能减退的分类

根据持续时间长短，HOP可分为暂时性和永久性两种。初治DTC术后出现的HOP以暂时性最为多见(3%～55%)，而永久性HOP发生率仅为0.4%[8-9]。复发性DTC术后暂时性HOP发生率为46.3%，然而永久性HOP的发生率则大幅提高(4.9%)[10]。

据文献报道，甲状腺全切术后约70% HOP患者在术后2个月内恢复，23%在术后2～6个月恢复[11]。因而相关研究常以6个月作为暂时性与永久性HOP的分界线[12-13]。但Jurecka[14]等发现部分患者存在甲状旁腺功能的“延迟恢复”。研究中98名以6个月为分界线被诊断为永久性HOP的患者，在停用维生素D及钙剂10天后再次接受甲状旁腺功能评价，结果有49名患者血PTH值正常，其中43名血钙水平正常。因此，他们认为以6个月作为暂时性和永久性HOP的分界可能并不可靠。进而西班牙学者[15]将甲状腺全切术后出现的HOP定义为3种不同的代谢综合征，即术后低钙血症、持久性HOP及永久性HOP。三种代谢综合征对应的旁腺功能恢复时间分别为1个月、1个月～1年及1年以上，且对应有不同的替代治疗方案。持久性HOP的定义在一定程度减少永久性HOP患者误诊，明显减轻许多患者的医疗和心理负担。

2 甲状旁腺功能的检测指标

2.1 甲状旁腺激素

甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是人体钙调节的关键，主导钙的自体平衡、维生素D依赖的钙吸收、肾脏对钙的重吸收和磷酸盐的排泄。DTC术后出现PTH水平降低或缺失往往预示着低钙血症的发生[16]。然而随着精细化甲状腺背膜解剖的广泛运用，因所有甲状旁腺被误切而缺失PTH的情况已经鲜有发生[2，17]。因此，依靠DTC患者围手术期PTH水平的有效监测实现对低钙血症预测的相关研究已不断展开。

以往很多学者选择DTC术后第1天作为首次PTH的评价时间[5，18-19]。但经证实PTH的半衰期仅约5分钟，以至于在甲状腺切除后短时间内(10～20min)就可出现血PTH浓度的大幅度下降[20]。因此，近年诸多研究将首次评价时间逐渐提前至术后6小时[21],术后1小时[22],甚至术中[20，23]。Ezzat等[23]更指出术中(甲状腺切除后10min)快速PTH检测值除了可以预测术后发生低钙血症的风险(敏感度 100%, 特异性68.2%)，还能提醒外科医生在术中即刻重新检查手术标本以发现误切的旁腺从而及时进行旁腺种植。

一些学者[5，18，24-25]主张以PTH水平是否降低到某一临界值以下来预测低钙血症的发生与否。但他们所推荐的临界值差异较大(大致在6pg/mL～15 pg/mL范围内)。而Ottavio[9]等则较早提出相比PTH临界值，PTH下降程度对低血钙发生更有预测意义。刘晓[26]等的研究显示以术后1 h血PTH较术前下降76.6%作为评价标准,其对症状性低钙血症预测的敏感性为89.7%,特异性为87.9%。而Graff[21]等则指出若甲状腺全切除术后6 h 血PTH值较术前降低 44% 以上，其预测术后低钙血症发生的敏感性可达100%。笔者认为，研究者对评价标准的选择不同导致了PTH对低钙血症的预测能力的差异。无论以什么标准来预测低钙血症，其预测能力都需要大量的临床数据加以验证。

2.2 血钙监测

血钙已成为诊断HOP一项较成熟的指标[27]，并且具备检测条件要求低、费用低廉的优点。研究表明当血钙浓度<8 mg/dL(2mmol/l)时，患者即可能出现低钙症状[5]。甲状腺手术后血钙浓度下降大约出现在术后24～48小时[22]，而低钙症状可出现在术后1～5天内的任意时间[28]，二者的发生时间可能出现重叠，进而无法达到前者对后者的预测目的。进一步研究证实血钙浓度对DTC术后低钙血症早期预测的敏感度和精确度均不及PTH(P=0.001)[29]。此外，血钙浓度下降除了由HOP引起，还可能与血液稀释[30]、维生素D缺乏症、吸收不良综合征、肾脏疾病等基础疾病[16]以及降钙素的挤压入血[31]有关。因此笔者认为，不管是HOP的诊断还是低钙血症的预测，血钙都不能作为唯一的参考。

3 DTC患者术后低钙血症的处理

HOP是DTC术后发生低钙血症最主要的原因。目前治疗方法主要有钙剂支持、维生素D治疗以及重组人PTH治疗。治疗目的在于维持正常血钙水平，缓解或避免低钙症状。

3.1 钙剂支持

3.1.1 对症补钙 DTC术后急性低钙血症发生时立即予以静脉输注10%葡萄糖酸钙10ml，症状可短时间缓解，效果持续2～3小时。此后，还需以1 mg/kg/h的速度持续性输入元素钙15 mg/kg。大约8小时后，血钙浓度才可逐渐升高2mg/dL[32]。虽然对症补钙能在短时间缓解低钙症状，但却无疑使患者经受了身体不适和心理恐惧，因此如今更提倡的是预防性补钙。

究竟什么原因造成“放炮”呢？能不能降服甚至消灭“炮老虎”，打破外国专家“放炮难免”的断言呢？高压聚乙烯车间干部员工绞尽了脑汁，董松江也在暗中较劲。

3.1.2 常规性钙剂支持 也称为预防性钙剂支持，即在所有DTC患者术后早期予以钙剂支持，目的在于预防低钙血症发生。而国外研究者[33]则常规给予甲状腺全切患者每日2g钙剂(分两次口服)。结果显示尽管10%(22/221)患者出现低钙血症，但仅有6.3%(14/221)出现低钙症状，其中仅6例症状明显并需要接受静脉钙剂补充。他们认为常规钙剂支持能减小血钙下降幅度并减弱低钙症状，从而保证患者早期安全出院。进一步有研究结果显示，甲状腺全切除术后早期预防性钙剂支持还有利于甲状旁腺功能的恢复[24，34]。而国内研究常规采用静脉补钙[24，35]，其推荐的每日10%葡萄糖酸钙剂量约在3～6g/d不等。对于暂时性HOP患者，大剂量的替代治疗在避免低钙症状的发生的同时也势必会反馈性地抑制甲状旁腺分泌功能，不利于甲状旁腺功能的恢复[36]。对于永久性HOP患者而言，长期大剂量静脉补钙还可导致静脉硬化[37]，增加高钙血症、泌尿系统结石和肾功能不全的风险[38]。早在2001年Godlewska 等[39]就提出甲状腺全切除术后替代治疗的目标是在尿钙不超过5mg/kg/24 h的同时维持正常的血钙浓度。将尿钙水平作为钙剂支持的评价指标不仅能有效避免盲目补钙，还能让治疗更为个体化。

3.1.3 选择性预防性钙剂支持 甲状腺术后正常的PTH水平是正常血钙浓度的保证，但是尽管有些患者术后PTH水平降低也不会出现明显的低血钙症状[40]。因此，是否所有DTC患者术后都需要接受预防性钙剂支持治疗一直困扰着很多学者。

Christine[6]在一项研究中指出大约有58%的甲状腺全切患者不需要接受术后补钙治疗。该项研究中，只有当患者术后第1天血清PTH<6 pg/mL或(和)血钙<8 mg/dL时，会出现了低钙血症并且需要钙剂支持(85/156例)。由此她提出了“选择性预防性补钙”的观点。对于大多数DTC患者，其手术方式通常包含至少一侧腺叶及峡叶切除合并至少一侧的中央区淋巴结清扫。而中央区淋巴结清扫术后低钙血症发生率是非中央区淋巴结清扫者的6倍[5]，并且随着手术范围的扩大、手术时间延长，DTC术后出现低钙血症的风险及严重程度均会增加[4、41]。因此笔者认为DTC术后选择性预防性补钙应该更加积极主动。

3.2 维生素D治疗

维生素D常与钙剂联合使用，以促进肠道对钙剂的吸收，纠正DTC术后低钙血症。但有日本学者[37]认为PTH分泌减少，削弱了肾脏对钙的重吸收作用。长期钙剂联合维生素D治疗虽能控制低钙症状，却增加了泌尿系统结石和肾功能不全的风险。而一定程度的低血钙状态并不会出现低钙症状。因此他们认为单用维生素D可治疗DTC术后轻微的低钙血症并得到了临床证实。Kim[42]等建议维生素D缺乏患者在甲状腺术前开始补充维生素D。因为相对非维生素D缺乏患者，维生素D缺乏患者术后低钙症状发生率明显增加(43.8%VS30.4%,P=0.043)。术前维生素D水平>20ng/mL 可使低钙症状发生率减少72%(P=0.003)。但需要注意的是，在大剂量使用维生素D期间应密切监测，避免维生素D中毒[39]。

3.3 重组人PTH治疗

甲状旁腺功能减退是目前唯一没有成熟的激素替代治疗方案的经典内分泌功能缺乏疾病[43]。重组人PTH治疗HOP虽尚处于实验阶段，但已备受瞩目。它同时具备能减少钙剂和维生素D用量、降低尿钙浓度、促进甲状旁腺功能恢复、减少软组织钙化、提高骨密度及患者生活质量等优点。目前用于HOP的重组人PTH有两种，即特立帕肽[PTH(1- 34)] 及Natpara(美国)[PTH(1- 84)]。

PTH(1- 84)于2011年首次运用于一项双盲试验，结果显示：每日一次皮下注射100μg PTH(1- 84) 分别使钙剂和维生素D的用量减少了75% 和73%，并且有15例患者达到了完全停用钙剂的效果[46]。PTH(1- 84)半衰期约为2小时，并且较特立帕肽耐受性好，效果持久(16hVS2h)，即便是每天一次注射都可以达到很好的钙稳态。

3.4 甲状旁腺移植

甲状旁腺移植技术曾作为永久性HOP最有效的治疗方法，已经过了近百年的探索。随着技术提高，甲状旁腺移植方法与效果都取得了较大进展。主要的移植方法有带血管蒂胎儿甲状旁腺移植、甲状旁腺薄片移植、甲状旁腺细胞注射移植。

1981年，中国学者陈国锐[47]等首次报道了6例带血管蒂胎儿甲状旁腺移植术。选取5～7月引产胎儿，解剖分离出其甲状腺腺叶及同侧甲状旁腺。以胎儿无名动静脉作为血管蒂，与受体旋股内或外侧动脉和大隐静脉做吻合，将旁腺移植于受体股三角区。最终有3例患者达到完全不需钙剂支持，2例达到了钙剂减量。次年，巩恩厚[48]等对甲状旁腺移植术做了较大的改进。他们将胎儿甲状旁腺制作成组织薄片，移植入患者前臂肌肉内。术后6例患者中4例停服钙剂，2例钙剂减量。

目前，带血管蒂胎儿甲状旁腺移植因其操作复杂、不宜反复实施、组织排异性大等缺点已逐渐被淘汰。甲状旁腺薄片移植虽然操作简单，但始终无法回避异体组织排异问题。外国学者[49]将成人异体甲状旁腺细胞进行6周的体外培养和冷冻后，人白细胞抗原(HLA)1型的表达降低并且无HLA2型表达。对85例患者共进行 116次甲状旁腺细胞注射移植。结果显示，在完全不使用免疫抑制剂的情况下，55.1%的移植细胞能维持2个月以上的正常内分泌功能。甲状旁腺细胞注射移植则不仅降低了组织排异，还集合了操作简单、可反复实施、起效快、疗效确切的优点。

4 结 语

人们对DTC术后HOP已进行了长期的探索。围手术期间参考PTH和血钙变化，可实现DTC术后低钙血症的早期预测。钙剂及维生素D作为治疗低钙血症的经典药物，在适应症及治疗方案的选择上尚存在争议。消除低钙血症并实现不良反应的最小化是重组人PTH治疗的努力方向。甲状旁腺移植技术虽日益成熟，但在如何降低组织排异问题上还需继续探索。

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2016- 02- 09

2016- 03- 25

*四川省医学重点学科建设项目基金资助项目(编号:20020807)

兰小娇(1990-)，女，四川成都人，在读硕士研究生，主要研究方向：头颈部肿瘤防治。

△李 超，博士，硕士研究生导师，E-mail:headneck@qq.com

R736.1；R730.56

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.003