阿尔茨海默病的治疗药物

王惠国，　赵小红综述，　秦海宏，　卢　轩，　冯宝民审校



阿尔茨海默病的治疗药物

王惠国，赵小红综述，秦海宏，卢轩，冯宝民审校

发表在《柳叶刀》上的数据显示：2010年我国阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)人数已跃居世界第一位，而且随着人口老龄化的加剧，我国将成为名副其实的“AD大国”，拥有全球最多的AD患者和最快的AD增长速度[1,2]。目前，尚没有一个具体的机制能够完全揭示AD的发生、发展过程。AD的发病机制学说主要包括胆碱能丢失学说、基因突变学说、氧化应激学说、中毒学说、炎症因子学说、病毒感染与免疫功能絮乱学说、中医学说、心理学说等[3]。针对AD的发病机制，目前治疗AD的药物主要有胆碱酯酶抑制剂、钙拮抗剂、抗炎与抗氧化剂、谷氨酸受体调节剂等。本文主要对现在阿尔茨海默病的治疗药物进行综述，以期为阿尔茨海默病药物研发及指导临床用药提供借鉴。

1　胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholin Esterase Inhibitor,AChEI)是目前公认的抗AD一线治疗药物。AChEI抗AD作用机制：AChEI通过抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholin Esterase,AChE)使内源性的乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)大量堆积，脑内神经突触间ACh的含量增加，从而发挥对AD的治疗作用[4]。美国FDA批准上市的5个AD治疗药物中有4个为AChEI，分别是多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、卡巴拉汀(Rivastigmine)、他克林(Tacrine)。在双盲安慰剂对照试验中已经证实了上述4种药物对AD患者的记忆力、注意力、识别能力等认知功能的改善作用。然而，在实际治疗过程中，研究者发现AChEI只对轻度和中度AD患者有效果，对重度患者无效果[1]。同时，在对AD治疗的剂量递增时常伴随胃肠道副作用，特别是具有潜在心脏传导障碍的患者使用该类药物后容易引起房室传导时间缩短。

2　谷氨酸受体调节剂

目前，谷氨酸受体调节剂(Glutamate Receptor Modulators，GRM)治疗AD也颇受青睐。GRM治疗AD的作用机制：GRM通过与N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体通道结合并将其阻断，非竞争性抑制脑中兴奋性神经递质谷氨酸与NMDA受体结合，维持细胞内钙离子浓度在正常水平，降低因钙离子浓度超高引起的神经细胞凋亡，从而起到保护神经细胞的作用。美国FDA批准的用于治疗中度及重度AD的代表药物美金刚(Memantine)，非竞争性的结合NMDA受体，降低NMDA受体对谷氨酸的敏感性，从而保护神经细胞、改善患者的认知功能、缓解痴呆症状[5]。在最近的一项报道中显示美金刚在治疗AD时不仅可以增加脑源性神经因子浓度、抑制烟碱型胆碱受体的功能，而且不良反应很少[6]。

3　钙拮抗剂

钙拮抗日益成为防治AD的新途径。钙超载能引起线粒体内氧化磷酸化过程障碍，组织ATP含量下降，胞浆内磷脂酶、蛋白酶激活，最终引起神经元凋亡。此外，钙超载还能够促进β-淀粉样蛋白生成、增加β-淀粉样蛋白神经毒性，导致神经元退化[7]。尼莫地平(Nimodipine)是典型的钙离子通道阻滞剂，它阻止钙离子进入细胞内，对平滑肌收缩进行抑制，易透过血脑屏障，对记忆有保护作用，治疗中、重度AD患者疗效显著。氟桂利嗪(Flunarizine)是一种选择性钙离子拮抗剂，能够改善记忆力障碍、平衡功能障碍、认知障碍等，但同时它也会产生许多不良反应，如便秘、多尿、头痛、胫前、踝部水肿等[8]。

4　金属螯合剂

脑内铁离子絮乱在神经系统退行性疾病中几乎是普遍存在的。越来越多的证据表明，增加脑内铁离子浓度会导致神经元退行性变性。例如，在大脑黑质致密部的铁沉积，会导致多巴胺能神经元颗粒和小神经胶质细胞活化；在神经变性之间的铁失调，会导致铁抑制泛素-蛋白酶体系统功能障碍[9]。铁螯合疗法的效果已在许多神经系统疾病如帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、AD中被证实。美国FDA批准的去铁胺(Deferoxamine)是一种亲和力极强且用于治疗慢性铁中毒的螯合剂。在AD患者脑内去铁胺可透过血脑屏障系统到达脑内与铁离子螯合，能够降低高浓度脑内铁离子，从而起到神经保护作用[10]。

5　改善脑循环和脑代谢的药物

研究发现，脑内代谢混乱是AD的重要特征，保持脑内系统运行通畅是防止AD发生的有效措施。萘呋胺(Naftidrofuryl)、吡拉西坦(Piracetam)、茴拉西坦(Aniracetam)、三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)、细胞色素C等药物可促进脑细胞对氨基酸、磷脂、葡萄糖的利用，增强细胞代谢、进而起到增强记忆、反应性和兴奋性的作用，还可以增加脑血流量、改善脑细胞血氧供应物质和能量代谢[11]。

6　疫苗和基因治疗的药物

随着分子生物学对AD发病机制的深入研究，出现了一些应用疫苗和基因的新方式治疗AD。目前的主要努力是集中于被动免疫(抗体输注)，以及干扰“β-淀粉样蛋白和tau蛋白的产生和聚合”。例如，瑞典的Karolinska医学院的临床研究首次报道，被命名为CAD106的疫苗具有治疗AD活性，经过最近3 y的改造，CAD106疫苗已成为治疗中度AD患者的药物[12]。当前，基因治疗多采用基因修饰，其中应用较为广泛的是修饰脑源性神经营养因子和脑啡肽酶基因。例如，在吴中华的研究“脑外源性神经因子基因修饰神经干细胞对脑卒中的神经保护机制”中显示：利用基因修饰方法可以发挥神经保护作用[13]。

7　中医治疗的药物

中医学把AD归为“痴呆”或智能减退范畴，又名为“文痴”、“善忘”、“癫疾”。在《左传》中记载有“不慧，盖世所谓白痴”、《华佗神医秘传》和《景岳全书》中称为“痴呆”[14]。中医主要采用“补肾填髓”手段来治疗AD。中药有效成分复杂，传统中药复方能够辩证改善AD症状。例如，复方田七益智颗粒具有活血化瘀、开窍醒神的功效，补肝养髓复方具有通络、补益、镇静安神功效 。近年来发现一些传统中医用药如淫羊藿、五味子、厚朴、首乌、枸杞子、红景天、石菖蒲、肉苁蓉、通天草、柚皮素、蓝莓等对改善AD的认知和行为功能具有重要作用，这些药物潜在的药物活性物质是开发治疗AD新药的新方向[15]。同时，中医也采用针灸疗法治疗AD。针灸治疗可减少脑内β-淀粉样蛋白、消除炎症、提高机体抗氧化能力以及保护线粒体功能等[16]。

8　其他治疗药物

精神抑制剂，国外有研究报道利培酮可降低老年痴呆患者迟发性运动障碍的发病率，现已在欧洲提出申请用于治疗与痴呆有关的行为症状[17]。

降胆固醇药物，对AD患者的研究证明：AD患者的血清胆固醇水平高于正常对照组，胆固醇水平与AD的严重程度有关。流行病学研究证明：服用他汀类药物与未服用者相比AD发病率可降低70%[18]。

雌激素，促进神经突触的生长并增加神经生长因子及其受体的表达，抑制β-淀粉样蛋白的沉淀、拮抗β-淀粉样蛋白的毒性作用[19]。抗氧化剂，代表药维生素E，通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细胞的退化，可消除自由基，保护其被氧化的物质，减少过氧化脂质的生成[20]。

9　总结及展望

综上所述，对于AD的治疗药物主要包括AChEI、谷氨酸受体调节剂、钙拮抗剂、金属螯合剂、改善脑循环和脑代谢药物、疫苗和基因治疗药物等。其中还有其他如中医治疗药物、精神抑制剂、降胆固醇药、雌激素、抗氧化剂等。观察这些药物治疗AD的作用效果，发现没有任何一种药物能够完全治愈AD，它们都只是在一定程度上缓解了AD症状。因此，本文所述只是为阿尔茨海默病药物研发及指导临床用药提供借鉴，要找到一个彻底治愈AD的药物任重而道远。

[1]Liana G.Apostolova,MD,MS,FAAN.Alzheimer disease[J].American Academy of Neurology Continuum (Minneap Minn) 2016,22(2):419-434.

[2]Alzheimer’s A.2015 Alzheimer’s disease facts and figures[J].Alzheimer’s & Dementia,2015,11(3):332.

[3]Karch CM,Goate AM.Alzheimer’s disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis[J].Biological Psychiat,2015,77(1):43-51.

[4]He D,Wu H,Wei Y,et al.Effects of harmine,an acetylcholinesterase inhibitor,on spatial learning and memory of APP/PS1 transgenic mice and scopolamine-induced memory impairment mice[J].Euro J Pharmacol,2015,768:96-107.

[5]魏悯.多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知功能与行为能力的作用及安全性[J].武汉大学学报(医学版),2016,3:461-463.

[6]吕秀霞,姜勋,韩磊.老年痴呆的发病机制与药物治疗综述[J].中国疗养医学,2016,4:356-358.

[7]Daschil N,Kniewallner KM,Obermair GJ,et al.L-type calcium channel blockers and substance induce angiogenesis of cortical vessels associated with beta-amyloid plaques in an Alzheimer mouse model[J].Neurobiol Aging,2015,36(3):1333-1341.

[8]雷曦,王健辉,程肖蕊,等.防治阿尔茨海默病多靶点药物研究进展[J].国际药学研究杂志,2016,2:205-215.

[9]Petr Duseka,Schneider E,Jan Aaseth.Ironchelation in the treatment of neurodegenerative diseases[J].J Trace Elements Med Biol,2016,1:1-19.

[10]Shilu M,Muhammed F,Kaneez F,et al.Hepatitis C virus and neurological damage[J].World J Hepatol,2016,12:545-556.

[11]李净娅,院立新,张根明,等.Activating blood circulation to remove stasis treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage:A multi-center prospective randomized open-label blinded-endpoint trial[J].Chinese J Integrat Med,2016,5:328-334.

[12]余云舟,徐青.靶向β-淀粉样蛋白的阿尔茨海默病免疫治疗研究进展[J].国际药学研究杂志,2016,2:216-223.

[13]吴中华.脑外源性神经因子基因修饰神经干细胞对脑卒中的神经保护机制[J].中国组织工程研究,2015,19(45):7331-7336.

[14]杨冰,张晗,杜天乐,等.从肾论治老年痴呆研究述评[J].河南中医,2015,12:3209-3211.

[15]陈灵,吴金虎.治疗阿尔茨海默病的天然植物药[J].医学综述,2016,6:1162-1164.

[16]谭维维,林承胜,黎厶嘉,等.针灸治疗阿尔茨海默病作用机制研究进展[J].亚太传统医药,2016,10:73-75.

[17]Shaun H,Madhara U,Elizabeth S,et al.Allosteric modulation of cholinergic system:Potential approach to treating cognitive deficits of schizophrenia[J].World J Pharmacol,2016,1:32-43.

[18]Metin U,Zeynep A,Pinar UG,et al.Neuroprotectiveeffect of systemic and intravitreal rosuvastatinadministrationin rat glaucoma model[J].Int J Ophthal,2016,3:340-347.

[19]李娜,李金亮,魏寅祥,等.雌激素对实验性自身免疫性脑脊髓炎的保护作用[J].国际药学研究杂志,2016,2:290-295.

[20]Marc B,Stefan L,Maria W,et al.Complexity of vitamin E metabolism[J].World J Biol Chem,2016,1:14-43.

1003-2754(2016)08-0761-02

R749.1

2016-06-14；

2016-08-02

国家自然科学基金项目(No.31201336)

(大连大学生命科学与技术学院，辽宁 大连 116622)

冯宝民，E-mail:fengbaomin@dlu.edu.cn