迟发性性腺功能减退症的研究进展

2016-01-25刘星辰彭程刘伟高轲陈康宁田跃军李明国李楠王芳夏学阳丁楠综述董治龙审校

中国男科学杂志 2016年8期

关键词：性腺睾酮睾丸

刘星辰彭程刘伟高轲陈康宁田跃军李明国李楠王芳夏学阳丁楠综述董治龙审校

1. 兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室，甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心（兰州 730030）； 2.兰州大学第二医院

迟发性性腺功能减退症的研究进展

刘星辰1彭程1刘伟1高轲1陈康宁1田跃军1李明国1李楠2王芳2夏学阳2丁楠2综述董治龙1审校

1. 兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室，甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心（兰州 730030）； 2.兰州大学第二医院

迟发性性腺功能减退（late-onset hypogonadism，LOH）是一种与年龄增长相关的临床和生物化学综合征，又称为年龄相关的睾酮缺乏综合征，是指老年男性血睾酮水平低于正常年轻男性参考值，伴随有体能下降、性功能障碍及心理障碍等睾酮不足的临床表现，并逐渐导致生活质量下降和多器官的损害[1]。随着我国步入老龄化社会，作为严重影响中老年男性生活质量和健康的重要疾病之一，LOH已成为研究的热点和难点，近年来LOH的相关研究取得许多进展。

一、LOH的发病机制

LOH的发病机制尚未完全清楚，目前认为随着年龄增长睾酮（testosterone ,T）水平下降是其核心发病机制[2]。血清T水平达到最大化的年龄是25～30岁，然后T每年降低1%～1.4%，游离睾酮（free testosterone，fT）每年减少2.7%，年龄相关的血清T水平下降目前认为与下丘脑-垂体-性腺轴的功能减退、Leydig 细胞自身损害、性激素结合蛋白（sex hormone binding globulin SHBG）增加以及体重增加及一些慢性疾病相关[3]。随着年龄增长，下丘脑-垂体-性腺轴功能发生以下变化：（1）下丘脑的分泌储存受损，造成GnRH的分泌减少、紊乱；（2）垂体对GnRH应答减少，导致LH脉冲频率增加但不规律，振幅减少；（3）T昼夜节律消失。从25岁到80～90岁睾丸体积大约降低了15%[4]，睾丸支持细胞和间质细胞的总数减少了大约一半，与此同时睾丸生发上皮细胞退化和结缔组织的比重提高。SHBG以每年2.7%的速度增加。大约一半的T和SHBG结合，SHBG与T的有力结合导致血浆生物活性睾酮（fT）水平明显下降[4]。虽然睾丸功能随着年龄的增加而衰退是T下降的主要原因，但年龄相关的T水平的变化还和体质量增加和一些慢性疾病（如2型糖尿病（T2DM）和其相关的肥胖和胰岛素抵抗、高血压、心脏、肝或肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病和炎症性关节炎相关[5]。

二、LOHLOH的诊断

与LOH有关的症状多而复杂，而且往往无特异性如周围骨密度降低、肌肉质量和力量、身体机能、脆弱、代谢变化（包括腹型肥胖、代谢综合征和T2DM）和性功能症状[3]。各种调查问卷已被用来监测LOH的症状及其相应TST的效果，其中应用最广泛的是老年男性症状量表（AMS）和中老年男性雄激素缺乏自测表（ADAM），对于这些问卷的是否可以用于LOH的诊断尚存在争议，因为有调查研究报告它们的特异性不高[6]。初步研究显示AMS量表和ADAM表对于中国人群具有良好的适用性[7]。由于AMS量表特异性高，ADAM表敏感性高，故推荐AMS可作为疗效监测使用，ADAM表作为筛查检测指标使用[8]。由于使用的分析方法和T切点值的不同，不同研究者得出的AMS、ADAM敏感性与特异性可能存在较大差异[9]。总之，多数研究认为AMS量表和ADAM问卷是良好的 LOH 筛查工具，具有普遍的适用性和较高的有效性，可用于LOH筛查的首选工具而不适合用于诊断，诊断可选用筛查量表联合血清T水平的形式。

由于正常男性T水平个体差异大且年龄相关的参考范围尚未达成统一，各家医院总睾酮（total testosterone，TT）检测结果及标准差异大，不同症状的出现存在不同的阈值，而且此阈值存在个体差异，因此TT水平在LOH诊断方面存在明显的局限性。血液循环中fT和白蛋白结合为具有生物活性的T（Bio-T），比TT与症状相关性更大，最近的研究证明fT提高了LOH的诊断率，特别是TT在临界值8～12 nmol/L时fT＜225 pmol/L可增强诊断。检测fT的金标准为平衡透析法，但此方法过于复杂且成本高，临床推广困难，现在常用的是根据已知的TT、SHBG计算出血清fT[10]。目前认为当TT＜8nmol/L时可以诊断LOH，且TST将会获益，当TT＞12nmol/L时不建议诊断为LOH，也不建议TST。若TT水平处于8～12nmol/L之间，则需再次检测TT，并建议测量或计算fT，特别是对肥胖和SHBG可疑的男性fT＜225 pmol/l能够更确切地筛查LOH[11]。对于具有潜在或明显T缺乏症状而且TT水平处于临界值的患者，也可以尝试诊断性的TST，治疗前后量表各项症状积分如果有明显改善，即可初步诊断为LOH，排除禁忌后，可推荐长期服用[12]。

在年龄相关的性腺功能减退症患者黄体生成激素（LH）是升高的，而与肥胖有关的性腺功能减退不具有增加促性腺激素的特点，因此LH可作为诊断LOH的潜在有用参数有助于鉴别诊断原发性和继发性性腺功能减退症。其主要适用于非肥胖型LOH患者的诊断，此类患者的TT水平处于临界值，LH＞9.4 IU/L，主要是体能症状如疲乏无力，而且随着时间的推移，此类患者很可能进展成真正的原发性性腺功能减退症[13]。

胰岛素样因子（insulin like factor3，INSL3）由睾丸间质中的 Leydig 细胞产生。血清 INSL3可以反映睾丸间质细胞的数量及功能状态，性腺功能减退的患者血清 INSL3浓度出现明显的下降。研究发现INSL3具有表达稳定的优点，不会受到一些常见因素的干扰(如 SHBG 浓度波动、烟酒、糖尿病等)，而且与血清TT 和cFT 有很强的相关性。目前的研究提示INSL3 作为LOH的诊断指标是可行的，至于正常参考值的界定，则需要在国内中老年男性人群中开展大样本量研究来证实[14]。

T缺乏相关症状和体征(尤其是性幻想频率减少、晨勃减少以及阴茎勃起功能障碍) 辅以血清T水平，重复的（至少两次）血清TT水平＜8 nmol/L，或血清TT在8～12 nmol/L之间和fT＜225 pmol/L能够更确切地筛查LOH[11,15]。但没有性功能症状诊断LOH时要慎重，因为其他的那些症状缺乏特异性。对于具有潜在或明显T缺乏症状而且TT水平处于临界值的患者，也可以尝试诊断性的TST，若治疗前后症状改善明显，可初步诊断为LOH[16]。

三、LOHLOH的治疗

研究表明年龄相关的T水平的变化还和体质量增加和一些慢性疾病有关，因此建议对LOH患者进行肥胖症、代谢综合征和慢性病的筛查，如伴随此因素应充分控制[17]。而且有研究报道肥胖患者进行TRT有增加副作用的风险，因此对超体质量或肥胖的LOH患者应调节生活方式减轻体质量[17]。LOH 的经典治疗方案TST，其疗效已得到验证，但是TST疗法也是一个充满争议性的话题，因为正如前面提到的：症状和体征往往缺乏特异性、T水平往往在临界值以及T水平低下与症状的严重程度往往不吻合，且TST的切入点尚未达成共识。长期超生理剂量 TST 能抑制下丘脑-垂体-睾丸轴的激素分泌，最终抑制机体本身T的产生，进而抑制生精，这对有生育要求的 LOH 患者尤为不利[16,18]。

1. TST适应证：中老年男性出现LOH临床症状并有血清TT＜8 nmol/L，推荐TST，若血清TT处于8～12 nmol/L之间，重复测量血TT及SHBG水平，并测量或计算fT水平，血清fT低于225 pmol/L，若症状明显也可尝试诊断性的TST[11,15]。

2. TST禁忌证：TST是否增加前列腺癌或良性前列腺增生（ BPH）的风险，目前尚无最后结论。同样，也没有明确证据证明TST可使亚临床前列腺癌转变为临床型前列腺癌[19]。但是对于局部进展性和已有转移的前列腺癌患者，睾酮会刺激前列腺癌的生长并加重其症状，因此前列腺癌仍是TST绝对禁忌证[20]。初步研究显示TST对伴轻中度BPH的LOH患者安全有效且无强有力的研究资料证实睾酮治疗可加重下尿路症状（LUTS）或加重急性尿路梗阻，但患 BPH并有严重的 LUTS 且前列腺症状国际评分（IPSS）＞21 分仍为TST的相对禁忌证[21]。目前认为TST绝对禁忌证包括：前列腺癌和乳腺癌。相对禁忌证包括：血清前列腺特异抗原PSA＞4 nmol/L（或PSA在3nmol/L～4 nmol/L之间但合并有增加前列腺癌风险的因素）、血细胞比容＞50%、患 BPH并有严重的 LUTS 且前列腺症状国际评分（IPSS）＞21分、未经处理或控制不佳的充血性心脏衰竭和未处理的睡眠呼吸暂停综合征[20]。

四、TSTTST益处

性功能障碍对LOH的诊断至关重要，TST可以提高LOH患者的性功能，也有研究表明TST对性功能的主要作用是增加性欲，正常的勃起功能可以在血清T低于正常值的男性中实现[22]，且合并勃起功能障碍的患者联合应用5α还原酶抑制剂可显著改善症状。总之目前认为TST可以改善LOH患者的性功能，对合并勃起功能障碍的患者可联合应用5α还原酶抑制剂[15,23,24]。 TST可以改善性腺功能低下患者的机体组成如：瘦体质量增加、脂肪重量下降，机体组成变化可在下列方面带来获益，包括：力量、肌肉功能和代谢、心血管功能不全[15,16]。研究表明所有年龄性的性腺功能低下患者经过TST后，骨密度得到改善，但是无论是对原发的性腺机能减退患者还是LOH患者TST能否影响骨折的发生至今仍不清楚，需进一步观察TST的长期获益状况，建议对性腺功能减退患者定期测定骨密度及骨质缺乏患者定期测定T水平[24]。既往研究显示T水平低下的男性发生心血管疾病的风险增高，给与TST后可以降低此种风险。T水平低下也更容易发生胰岛素抵抗，更容易罹患T2DM，相应的糖尿病患者的LOH发生率高于非糖尿病患者[25]，TST对合并糖尿病的LOH患者安全有效，且有利于改善患者的代谢紊乱，减少心血管发病风险[23]。

总之目前认为TST可以全面有效缓解LOH患者的临床症状，其益处主要包括提高患者性功能、提高肌肉力量和强度、改变身体组成、改善情绪、对心血管系统和血脂代谢有良性影响、增加骨密度。

五、TSTTST的持续时间和监测

性欲、性功能、肌肉功能、机体组成、情绪、生活质量等患者常见诉求应在3～6个月内得到改善，骨密度改善可能需要较长时间。因此LOH患者可采用最小疗程3个月的诊断性治疗，对TST患者症状改善的情况应在治疗3月后进行评估，如果症状没有改善，则应终止治疗，寻找是否有引起症状的其他原因。如果治疗有效患者应定期进行监测血细胞比容，血红蛋白和PSA水平，并且每3～6月进行直肠指检[16,20,23]。

总之对确诊为LOH患者，TST是一种有效的治疗手段,但治疗前需仔细分析收益和风险,确定治疗方案。在治疗过程中也应密切随访与监测。

近来又涌现出多种治疗LOH新方法，鉴于LOH治疗效果评价手段及老年男性LOH患者检查，随访困难，许多新疗法的安全性和有效性缺乏大样本数据的支持，恰如TST的远期安全性也尚未得到证实。TST联合5α还原酶抑制剂可以有效避免单纯TST治疗带来的风险，但其会降低T的生物利用度，而且对除前列腺外的许多外周组织的正常发育产生不良影响。促性腺激素及其类似物可促进睾丸间质细胞分泌T，这尤其适用于有生育要求的患者。选择性雄激素受体调节剂（SARMs）、选择性雌激素β受体激动剂及睾丸间质干细胞移植为LOH治疗提供了新的方向，但离体睾丸间质干细胞的保存和体内移植技术及移植后的效果和安全性有待进一步研究[26]。

结论

目前认为睾酮缺乏相关症状和体征联合T水平能更准确的诊断LOH，由于使用的分析方法和激素切点值的不同，不同研究者得出的AMS，ADAM敏感性与特异性可能存在较大差异，初步研究结果表明，AMS量表和ADAM表可有效地应用于中国中老年男性，ADAM 表的敏感性高于 AMS 量表，而前者的特异性低于后者，故推荐 AMS 作为疗效监测表使用，推荐ADAM表作为筛查检测指标使用。研究表明测定出的fT比计算出的fT更有效，特别是在TT水平处于临界值时，检测fT能更准确的诊断LOH。LH可作为诊断的一个补充指标，特别是对非肥胖LOH患者。初步研究显示INSL3可以反映睾丸间质细胞的功能状态和其稳定的特性，可以作为LOH诊断的指标，正常参考值的界定还需要进一步的研究证实。

LOH患者选择适当的治疗非常重要，如果是因超质量或者慢性疾病引起的相关症状及T低下，需重视调节生活方式来减轻体质量以及积极治疗控制慢性疾病。目前LOH的治疗方法主要是TST，其疗效已得到验证，但其远期安全性尚需评估，且治疗前需仔细分析治疗的收益和风险以确定治疗方案，一旦决定使用TST，应早期评估、定期监测患者症状及体征的改善情况，以便对治疗情况进行准确的把握。近来又涌现出多种治疗LOH新方法，为LOH的治疗提供了新的思路，其安全性和有效性尚需进一步评估。

致谢：本文受国家自然科学基金（项目编号：81402122）；中华医学会临床医学科研专项资金（项目编号：14020210558）基金项目资助

性腺功能减退症; 睾丸; 睾酮

1 Ilpo Huhtaniemi. Medicine 2016;95(10)

2 Perheentupa A, Huhtaniemi I. Molecular and cellular endocrinology 2009; 299(1): 2-13

3 Huhtaniemi I. Asian J Androl 2014; 16(2): 192-202

4 Belchetz PE, Barth JH, Kaufman JM. Ann Clin Biochem 2010; 47(Pt 6): 503-515

5 Corona G, Rastrelli G, Maggi M. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27(4):557-579

6 Lu T, Hu YH, Tsai CF, et al. Springerplus 2016; 5(1):729

7 Kong XB, Guan HT, Li HG, et al. Andrology 2014; 2(6): 856-861

8 Chueh KS, Huang SP, Lee YC, et al. J Androl 2012; 33(5): 817-823

9 梁国庆, 李铮. 中国男科学杂志 2011; 25(4): 68-70

10 Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al. N Engl J Med 2010; 363(2): 123-135