TNF-α抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用

高 娴 （中国人民解放军92676部队医院门诊部特诊科，河北秦皇岛066001）

·综述·

TNF-α抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用

高 娴 （中国人民解放军92676部队医院门诊部特诊科，河北秦皇岛066001）

【Abstract】TNF-α has been widely accepted as a therapeutic target for inflammatory disorders including inflammatory bowel disease.TNF-α inhibitors monoclonal antibodies including infliximab，adalimumab，golimumab，and certolizumabpegol had been approved by FDA for the treatment of IBD.IBD patients will benefit from a more thorough understanding of the mechanism of TNF-α monoclonal antibodies and the development of safe and effective strategies to IBD treatment.

【Keywords】TNF-α；inflammatory bowel disease；monoclonal antibody

TNF-α作为治疗包括炎症性肠病在内的炎症紊乱性疾病的治疗靶标已被广泛接受.TNF-α抑制剂英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗以及聚乙二醇结合赛妥珠单抗均已由FDA批准用于IBD的治疗.因此，深入了解TNF-α单克隆抗体的作用机制以及安全有效的用于IBD的治疗将为IBD患者带来更多获益.

TNF-α；炎症性肠病；单克隆抗体

0　引言

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD），是一种慢性、非特异的肠道炎症病变，病情迁延、反复发作.IBD已成为全球性的疾病，影响了东西方国家以及包括儿童在内的几乎各个年龄段的人群.其病因和发病机制尚未完全明确，现已知肠道粘膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在IBD发病中起重要作用，即包括遗传，免疫异常、环境、肠道微生物等多因素相互作用所致的结肠炎症［1-2］.

1　TNF-α在IBD病理生理学中的作用机制

目前认为CD是以IL-12、IFN-γ和TNF-α为主要炎症介质的Th1和Th17细胞介导的免疫疾病，而UC是由Th2细胞介导的IL-5和IL-12为主要炎症介质的免疫疾病.在正常肠道生理状态下 Th1、Th2和Th17细胞所产生的细胞因子互相调节，维持三者以及三者所产生的促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间的平衡，从而保持了肠道正常免疫状态，一旦平衡失调就会诱发CD或者UC.TNF-α有跨膜蛋白和可溶蛋白两种生物活性形式，可由巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞和神经元细胞表达.而促炎因子如脂多糖（LPS）或其他细菌代谢产物以及IL-1β可诱导其表达增加.在炎症级联反应诱发IBD肠道炎症过程中，TNF-α起着至关重要的作用.值得注意的有以下几点.①在IBD患者的血液、肠黏膜和粪便中均可发现TNF-α表达水平的增高.②2/3的CD患者应用嵌合体TNF-α单克隆抗体英夫利昔治疗后病症得到缓解.③小鼠的TNF-α基因缺失3'非翻译区保守TTATTTAT序列（AU富含元件，AU-rich element，ARE）可以导致关节炎、跳跃性损伤肠炎以及同人CD类似的透壁肉芽肿形成.④IBD动物模型实验研究表明，抗TNF-α治疗或是TNF-α基因敲除均可缓解肠道黏膜炎症反应［3-4］.因此可知TNF-α是CD和UC疾病过程中重要的效应分子.

2　TNF-α抑制剂与IBD的治疗

TNF-α抑制剂可以抑制 TNF-α表达，可阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，中和TNF-α诱导的信号转导并且可以诱导产生TNF-α的免疫细胞的凋亡以及减少其他免疫细胞产生的下游炎症相关因子的水平，从而阻断了TNF-α的生物学活性，最终减轻炎症反应.IBD药物治疗方案的选择主要依据患者的病情严重程度、病变部位及相关并发症并且强调根据患者对不同治疗药物的反应以及耐受情况随时调整的个体化治疗，以期达到诱导缓解、维持缓解、防治并发症和改善患者生存质量的治疗目标.5-氨基水杨酸类药物是治疗活动性UC的主要药物，虽然其在CD患者的治疗中获益较小，在UC和CD的诱导缓解均有效果的糖激素治疗中具有起效快，价格低廉等优点，但同时其多疗程所产生的严重副反应易使患者不能接受.对于UC和CD维持缓解以及激素依赖性患者可采用巯嘌呤类药物或甲氨蝶呤免疫调节疗法.对于激素无应答或在使用免疫调节治疗期间仍有复发的患者可给予TNF-α抑制剂治疗.2010年世界胃肠病组织推荐的 IBD全球实践指南提出的应用TNF-α抑制剂治疗的指南指出，在中到重度且对传统糖皮质激素或免疫抑制剂治疗效果欠佳的CD患者以及存在激素耐药以及激素抵抗的UC患者中均推荐使用TNF-α抑制剂［5］.

美国食品药品监督管理局（FDA）于1998年最先批准Remicade（英夫利昔单抗，infliximab）用于治疗炎症性肠病.Remicade是针对TNF-α的一种25%鼠源性序列嵌合75%人源性序列的嵌合型抗体，可以特异性结合TNF-α有效治疗CD.2008年批准（聚乙二醇结合赛妥珠单抗，certolizumabpegol）用于在CD对常规治疗反应不佳的，有中度至严重活动性疾病的成年患者中减轻体征和症状及维持临床反应.2012-09-28扩展批准使用可自我注射的全人源化单克隆抗体Humira（阿达木单抗，adalimumab），包括治疗成人中度至严重溃疡性结肠炎.Humira被批准可用于免疫抑制药物像皮质激素类，硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤不起作用时控制溃疡性结肠炎.FDA既往批准Humira治疗类风湿性关节炎（2002），银屑病关节炎（2005），强直性脊柱炎（2006），CD（2007），斑块型银屑病（2008）和幼年特发性关节炎（2008）.2013-05强生皮下注射制剂的Simponi（戈利木单抗，golimumab）获FDA批准用于中度至重度溃疡性结肠炎患者的治疗，该药是强生公司畅销药Remicade的后继者［6-7］.

大量临床试验数据表明TNF-α抑制剂能够有效治疗中度至重度炎症性肠病.虽然TNF-α抑制剂不是IBD治疗的一线药物，但该类制剂能够提高临床缓解率（特别是非激素依赖性临床缓解）以及在溃疡性结肠炎患者中降低结肠切除率.UC治疗临床试验表明，英夫利昔单抗与安慰剂相比，不仅能够提高患者对糖皮质激素的敏感性，并可有效促进病变肠粘膜的愈合，同时是唯一经大量随机对照试验证实的、对合并瘘管形成的CD治疗有效的药物［8-9］.而阿达木单抗对未经TNF-α抑制剂治疗的中重度CD患者有效并可以对活跃期UC患者产生诱导缓解作用［10-11］.聚乙二醇结合赛妥珠单抗在对常规治疗反应不佳的中重度活动性CD成年患者中具有减轻体征和症状以及维持临床反应的效果.戈利木单抗用于对常规疗法（糖皮质激素、6-巯基嘌呤6-MP、硫唑嘌呤AZA）反应不足或对这些疗法不能耐受的中重度活动性UC成人患者的治疗［12］.

3　TNF-α抑制剂的副作用

TNF-α抑制剂的副作用主要为过敏性反应、感染并发症和恶性病.过敏性反应主要表现为皮疹及荨麻疹、严重的输注反应等.因为TNF-α抑制剂可以干扰正常的炎症应答，所以在使用TNF-α抑制剂进行治疗的期间，会有发生感染的风险，例如细菌性败血症、鼻窦炎、肺炎以及其他机会性感染菌（侵入性真菌）感染风险的增加，也可导致潜伏性结核杆菌感染、乙型肝炎病毒再激活等风险，所以在存在未控制感染（如肝炎、结核等）患者中禁用.另外，少数患者接受TNF-α抑制剂治疗时可能会出现淋巴瘤和黑色素瘤等恶性疾病［13-14］.

TNF-α抑制剂目前已逐渐应用于IBD的临床治疗中并且取得了一定成效，然而对于TNF-α抑制剂的安全性、停药时间、昂贵的价格以及缺少我国乃至亚洲人群的系统评价等问题，仍需大样本临床研究的支持.因此，围绕TNF-α抑制剂治疗IBD应用的研究虽已历经多年，至今仍有方兴未艾之势.

［1］Baumgart DC，Sandborn WJ.Crohn's disease［J］.Lancet，380（9853）：1590-1605.

［2］Ananthakrishnan AN.Epidemiology and risk factors for IBD［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2015，12（4）：205-217.

［3］S'lebioda TJ，Kmiec'Z.Tumour necrosis factor superfamily members in the pathogenesis of inflammatory bowel disease［J］.Mediators Inflamm，2014，325129.

［4］Papadakis KA，Targan SR.Tumor necrosis factor：biology and therapeutic inhibitors［J］.Gastroenterology，2000，119（4）：1148-1157.

［5］Bernstein CN，Fried M，Krabshuis JH，et al.World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010［J］.Inflamm Bowel Dis，2010，16（1）：112-124.

［6］Abreu MT.Commentary：Golimumab in moderate-to-severe ulcerative colitis［J］.Gastroenterol Hepatol（N Y），2014，10（7）：455-456.

［7］Slevin SM，Egan LJ.New insights into the mechanisms of action of anti-tumor necrosis factor-α monoclonal antibodies in inflammatory bowel disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2015，21（12）：2909-2920.

［8］Present DH，Rutgeerts P，Targan S，et al.Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease［J］.N Engl J Med，1999，340（18）：1398-1405.

［9］Järnerot G，Hertervig E，Friis-Liby I，et al.Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis：a randomized，placebo-controlledstudy［J］.Gastroenterology，2005，128（7）：1805-1811.

［10］Hanauer SB，Sandborn WJ，Rutgeerts P，et al.Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody（adalimumab）in Crohn's disease：the CLASSIC-I trial［J］.Gastroenterology，2006，130（2）：323-333；quiz 591.

［11］Armuzzi A，Pugliese D.IBD：Adalimumab for ulcerative colitis—is the glass half empty or half full？［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011，8（5）：249-251.

［12］Aschenbrenner DS.Golimumab for ulcerative cditis［J］.Am J Nurs，2013，113（9）：26.

［13］Deepak P，Stobaugh DJ.Risk of myeloid neoplasms in inflammatory bowel disease patients is linked to exposure to thiopurines and not with tumor necrosis factor-alpha inhibitors［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13（10）：1857-1858.

［14］Fellermann K.Adverse events of tumor necrosis factor inhibitors［J］. Dig Dis，2013，31（3-4）：374-378.

The application of TNF-α in the treatment of inflammatory bowel disease

GAO Xian
Department of Special Functions Unit，Outpatient Department of 92676ArmyHospital，ChinesePeople'sLiberationArmy，Qinhuangdao 066001，China

R574

A

2095-6894（2016）07-90-02

2016-06-07；接受日期：2016-06-23

四川省卫生厅项目（130419）

高 娴.硕士.研究方向：临床医学.Tel：0335-3565682 E-mail：gaoxian-2006@163.com