定量磁化率成像及其在脑铁定量中的研究进展

王　敏，李传富

（1.安徽中医药大学研究生部，安徽合肥230038；2.安徽中医药大学第一附属医院影像科，安徽合肥230031）



定量磁化率成像及其在脑铁定量中的研究进展

王敏1，李传富2

（1.安徽中医药大学研究生部，安徽合肥230038；2.安徽中医药大学第一附属医院影像科，安徽合肥230031）

［摘要］定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是从SWI基础上发展起来的一项新技术，它通过从场到源的反演计算得出组织磁化率值，可精确地反映组织本身固有的磁化率，其与铁含量呈正相关性。本文将QSM与传统铁定量的T2、T2*弛豫法及基于磁化率差异成像的SWI进行了比较，并介绍了QSM在脑铁定量方面的研究进展。

［关键词］定量磁化率成像；磁敏感成像；磁化率；脑铁定量

磁化率值可精确地反映组织本身固有的磁化率，研究显示在脑内深部灰质高浓度的铁与磁化率及相位对比有着良好的相关性［1-2］。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是近年来在SWI基础上发展起来的一项较新的技术，它从预处理后的相位信息中提取有价值的信息，根据微小的场强变化，通过从场到源的反演计算来定量计算磁化率值。运用QSM技术定量测定脑铁含量，与传统的T2、T2*弛豫法及基于磁化率差异成像的SWI相比较，它可以检测到脑内微小的铁含量变化，提供了较好的特异性空间图像对比，从而具有更高敏感度及可信度。由于QSM在脑铁定量方面突出的优势及巨大的应用前景，应用QSM检测脑铁已成为研究热点，目前国内尚处于基础研究阶段。本文将QSM与T2、T2*弛豫法及SWI进行了比较，并对QSM在脑铁定量方面的研究进展进行了介绍。

1　铁的生理机制及毒性作用

铁是人体内非常重要的一种微量元素，参与机体的氧气运输和细胞的有氧代谢、电子传递过程。人体内的铁分为血红素铁和非血红素铁，在脑内铁多以非血红素铁的形式储存在铁蛋白和含铁血黄素中［3］。正常脑内铁的含量受到严格精密调控，当机体铁代谢机制出现紊乱时，铁负荷过重将诱导氧自由基产生并介导氧化应激损伤，从而导致神经细胞的凋亡，并进一步导致脑萎缩［4-5］。研究已证实铁代谢异常参与一些中枢神经系统疾病的进程，如阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、肝豆状核变性、亨廷顿病等，并可能会导致大脑中铁离子的过度沉积现象［3-4］。因此，对脑内铁沉积非侵入性地精确量化，对诊断疾病、了解疾病的发病机制、发展过程和观察治疗效果都具有重要的意义。

2　常见MRI脑铁研究方法

根据对外加磁场诱发的磁响应能力，物质可分为非磁性物质、顺磁性物质和强顺磁性物质。钠、钾、钙、镁、锌都是非磁性物质，对MRI信号无影响［3，5-6］。锰和铜虽是顺磁性物质，但在非病理情况下，脑内锰和铜的浓度很低，不足以影响MRI信号［3，5-6］。脑内的铁蛋白及含铁血黄素均是强顺磁性物质，可使质子弛豫时间缩短，尤其是横向弛豫时间（T2）缩短。

2.1R2、R2*、R2’常见的脑铁定量研究方法有T2、T2*、T2’弛豫法，该类方法都是建立在铁导致T2时间缩短的基础上。T2、T2*、T2’分别与R2、R2*、R2’呈倒数关系［5］。R2’是R2*与R2的差值，可用公式R2’＝R2*-R2表达［7］，反映了局部场的磁化率变化。脑内铜、锰等金属元素浓度太低对组织磁敏感的影响非常小［5-6］，基于铁的强顺磁性属性，目前一些学者认为R2’仅对铁敏感［8］。R2采用自旋-自旋回波序列，R2*采用GRE序列。由于R2采用180°聚相位，使其对外部不均匀场不敏感，且R2易受组织中所含水分的影响［8］，因此，尽管R2在高浓度铁沉积区域较R2*更为精确，但在低浓度铁区域，R2*则表现更为敏感［9］。R2*对不均匀场敏感是因为读梯度场剔除了离相位所致的质子失相位，故可提供出组织的磁化率变化信息。但R2*易受来自于磁化率差异较大的组织界面附近（如脑脊液与颅骨、空气与软组织及颅底骨气交界处）影响而产生较多伪影。基于R2’仅对铁敏感而R2、R2*不能准确反映铁的浓度，所以，R2’成为了铁定量研究中的关键。

2.2SWI成像技术SWI在GRE序列基础上添加了薄层扫描及流动补偿技术，不仅反映组织之间的R2*，更为重要的是其相位值变化还反映了R2’［8］。SWI通过高通滤波［7，10］预处理方法去除相位中不均匀的背景场，利用相位值反映出局部场磁化率的变化［8］。但SWI的相位值并不能完全准确地反映组织的磁化率，这是因为相位信号存在相位依赖于方向的局限性，即相位依赖于组织的几何形状和成像方位，对扫描体跟主磁场所成的角度非常敏感，如静脉相位的正向或负向完全取决于其与B0场的方向。此外，相位变化与磁场扰动产生的磁化率分布存在着非局部效应，即尽管相位信息与局部场的磁场扰动直接相关，反映了局部场的磁化率变化，但相位仍受到来自较远距离的外部磁场扰动影响［1，7］，尤其是在一些磁化率差异较大的组织界面，这导致了偶极子场的相位缠绕［7］。SWI无法完全剔除非局部效应和方向依赖对相位值的影响因素［1，11］。因此，SWI中反映了R2’的相位值不能精确地反映铁所导致的局部场磁化率改变，而只是提供了一种半定量的测定方法。

3　QSM成像技术

如前所述，GRE序列的R2*和SWI的相位值（R2’）并不能精确反映局部场的磁化率变化，而QSM是一项较新的技术，作为一个标量，可计算出较为精准的铁所导致的局部场（R2’）磁化率变化。QSM是利用预处理后的局部场图相位信息，并通过进一步反演计算得出每一个体素内的内在磁化率值，从而准确地反映组织内铁的含量。

QSM较SWI精准是因为：①提供的局部场图信息更精准。尽管QSM与SWI一样，都是利用梯度回波序列作为基础，并在利用相位的基础上对相位信息进行如解缠绕、去除背景场的预处理，但区别是，QSM的预处理在SWI的基础上进行了改进，通过如复杂谐波伪影去除法（sophisticated harmonic artifact reduction for phase data，SHARP）或偶极场投影法（projection onto dipole fields，PDF）等［12-13］方法更好地保留了一些有用的信息，从而得出更为精准的局部场图信息，再以此反演计算出磁化率值；而SWI仅简单运用了高通滤波器，在滤除噪声同时也失去了一些细微的组织结构信息，导致处理后的局部场图信息并不完全可靠。②采用数学方法对局部场图进行反演计算出磁化率值。QSM与SWI最本质的不同是QSM在得到预处理后的局部场图基础上，通过各种复杂的数学方法如利用贝叶斯统计的贝叶斯正则化法［14］、k空间加权微分法（weighted k-space derivative，WKD）［11］反演推算出局部场的磁化率值。而磁化率值比相位更能精确地反映组织本身固有的磁化率。因此，这种由场溯源的反演重建方法成为了QSM的关键，这是因为场图信息重建磁化率图像是一个不适定逆问题［10，15］。在转换傅立叶频域时，频域中定义的圆锥表面上存在着0或近似于0的一些病态区域，而在此区域，局部场的噪声在磁化率中会被放大，使得反演后的磁化率图像存在噪声和伪影问题［16］。QSM反演重建的方法较多，目前可分为3种：一种是多方向成像，通过增加成像次数，在2个不同方向上进行采样后，再确定最佳采样方向以克服磁化率的各向异性［17］，避免卷积核中出现0，如多方向采样磁化率计算方法（calculation of susceptibility through multiple orientation sampling，COSMOS）［17］；另一种是利用磁化率图像本身稀疏的特点，加入约束项，以降低噪声放大现象，去除伪影；还有一种是利用和磁化率图像有关的信息，增加先验知识，如利用幅度图与磁化率图在结构信息相似的前提下，将幅度图的信息作为先验知识，像形态学使能加权正则项约束（morphology enabled dipole inversion，MEDI）、同质化使能加权的正则项约束（homogeneity enabled incremental dipole inversion，HEIDI）［18-19］都是采用幅度图的结构信息作为已知的先验知识。

QSM的数据采集可为2D或3D，可为GRE或SPGR序列，亦可为单回波或多回波［7］。为了获得较理想的图像，目前多采用多回波成像。扫描时间通常在5～10 min［7］，对某些制动较差配合欠佳的患者需优化采集时间。Sun等［20］应用单次激发EPI序列对健康志愿者大脑皮层下灰质铁进行扫描，扫描时间小于7 s，对比GRE正常6 min的扫描时间，缩短到其1/50，但由于EPI的模糊效应，目前仅推荐应用于皮层下灰质扫描。

4　QSM成像技术的脑铁研究应用

基于QSM可反映脑铁的磁化率改变，现已被用来研究正常人、中枢神经系统疾病及全身性疾病导致的脑内铁离子沉积。

4.1正常人脑铁含量的研究脑铁分布的差异反映了不同组织结构对铁的需求量不同，从而形成不同的脑功能区。Langkammer等［21］应用QSM对13例无神经系统疾病及脑外伤史的死者进行研究，发现相较于胼胝体及额、枕叶白质，脑深部灰质结构包括苍白球、壳核、尾状核、丘脑的体积磁化率与化学测定的铁浓度之间有着很强的线性关系，该结果与既往尸解显示的正常人脑深部灰质结构铁含量明显高于脑白质相符合［8］。同样，柴超［22］对63名健康志愿者进行QSM研究，也发现正常人额叶白质的磁化率值最小，苍白球的磁化率值则为最大，其次为黑质。

Bilgic等［2］对包括年轻人及老年人的2组健康者进行脑铁检测，发现纹状体和脑干结构中（尾状核、壳核、苍白球、红核及黑质）的铁沉积随着年龄增长而增加；而Li等［23］应用QSM对181名1～83岁的健康志愿者进行了灰白质磁化率研究后，发现灰质的磁化率（包括富铁区域的深核及皮层灰质区）随着年龄的增长呈指数式增加，在第一个10年内，苍白球和黑质的磁化率快速增加，到50岁左右进入平台期；而壳核的磁化率增加则持续至80岁左右。该结果符合20岁以内脑铁随着年龄增长而迅速增加、20岁以后铁增长速度减慢、在中年期时则进入了一个平台期但总趋势随着年龄逐渐增加的铁沉积规律［3］。4.2中枢神经系统疾病AD、PD、MS等中枢神经系统退行性变性疾病，都不同程度存在铁离子沉积导致的神经元坏死现象［4］，QSM可以敏感地检测到上述疾病脑区不同程度的铁沉积。

AD标志性的病理改变是细胞外的淀粉样斑块及细胞内的神经纤维缠结。在其淀粉样斑块及神经纤维缠结中也发现了铁的沉积［24］，Smith等［25］则认为脑内铁稳态的失衡是AD发生的前兆。Evia等［26］对94例AD死者大脑半球研究发现，壳核、尾状核磁化率值明显增高；同样，Acost-Cabronero等［27］应用QSM研究AD患者发现，相较于对照组，AD患者的壳核磁化率显著增高，其中右侧较左侧更明显。该研究中AD患者的左侧杏仁体及右侧尾状核的磁化率也有所增高，尽管这种增高并不是非常明显；此外，散点图显示了作为评判AD病情指标的海马体积萎缩并不能预测壳核磁化率的变化。上述结果提示壳核、尾状核及杏仁体区的铁沉积，尤其是壳核，是AD病情进展中重要因素，且左右侧之间存在着侧别差异。

PD是一种由于黑质多巴胺能神经元缺失导致的神经退行性变性疾病。在PD的研究中，丘脑底核（STN）是重要的区域，它是基底核的一部分，可以显示多巴胺能神经元缺失导致皮层-基底节-丘脑皮层环路功能的下降。de Hollander等［28］用QSM揭示了STN内铁的渐进沉积主要为中-下-前的方向，补充了之前组织学显示的STN内铁的渐进沉积为中-前方向。该研究显示QSM与组织学在STN内铁沉积方向的不完全一致，可能是之前的组织学研究受限于标本例数、单一标本剖面及组织染色仅能定性的局限。QSM具有非侵入性优势，可作为评判PD病情、动态连续的生物学标记。

QSM对其他一些中枢神经系统疾病导致的脑铁沉积亦有很好地显示，如临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）。该病常被视为MS的前期，是指中枢神经系统首次发生的、单病灶或多病灶脱髓鞘疾病，如视神经炎等。Langkammer等［29］应用QSM、R2*对MS及CIS患者的基底节区进行比较，结果显示与对照组相比，CIS及MS患者的基底节磁化率增高，QSM对组间差异的敏感性较R2*更高，而磁化率的最强预测因子是年龄，磁化率与神经功能缺损程度呈正相关，与皮层及灰质的体积则呈负相关。

此外，在对使用去铁螯合治疗患者的监测中，QSM也具有重要价值。Lobel等［30］对1例被诊断为线粒体膜相关蛋白神经退化疾病的13岁女孩为期2年去铁酮螯合治疗的监测中发现，在黑质，QSM磁化率值及R2*值与铁螯合剂的使用时间呈显著负相关；而在苍白球，QSM磁化率值与R2*及R2的值无明显相关。这说明黑质内的铁随去铁螯合剂的使用，其含量呈可逆性改变，而苍白球的铁含量则呈不可逆改变。

4.3其他全身性疾病长期进行血液透析的患者也不同程度地存在脑内铁离子沉积现象。柴超等［22］对血液透析患者脑铁进行研究，结果显示其左右两侧尾状核、壳核、黑质、红核及齿状核的磁化率值均高于正常人，且呈对称性分布，其透析时间长短与左右两侧壳核及右侧背侧丘脑的磁化率值均呈相关性。

5　展望

综上所述，QSM尽可能去除了背景场的干扰避免了相位的方向依赖，通过由场到源的反演计算，较准确地计算出脑内磁化率值，反映了组织固有的磁化率属性，在富铁脑区域提供了一种全新的磁化率对比，从而成为检查与监测铁沉积的定量生物学标记。尽管QSM的高精度需要建立在各种复杂的重建处理方法上，但其利用了组织内在属性磁化率成像，在MRI史上是具有重大意义的突破。相信随着QSM研究的深入，在不久的将来，QSM会成为MRI的有力补充。

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经验交流

收稿日期（2015-06-12）

［通信作者］李传富，，E-mail：13956078816@126.com。

［基金项目］国家973计划项目（2010CB530505）；国家自然科学基金项目（81202768）；安徽省教委重大科研项目（KJ2011ZD05）；安徽省自然科学基金项目（1208085MH147）。

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2016.01.036