多西他赛血液毒性人群间差异回顾分析及临床观察

陈　卓，王　芳，李　林，朱明智，谷元廷



多西他赛血液毒性人群间差异回顾分析及临床观察

陈卓，王芳，李林，朱明智，谷元廷

(郑州大学第一附属医院乳腺外科，河南 郑州 450052)

[关键词]多西他赛；血液学毒性；乳腺癌；推荐剂量

多西他赛是一种抗肿瘤药物，通过加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，进而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。1996年首次被美国食品药品管理局推荐用于局部进展或初始治疗失败的转移性乳腺癌。多西他赛的推荐剂量为60~100 mg·m-2，每3周1次，1 h静脉内注射。目前，多西他赛被广泛用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌、卵巢癌、食管癌和前列腺癌的治疗。多西他赛已经成为重要化疗药物，有很多关于多西他赛的基础或临床应用研究已经开展或正在进行。在一些全球性或多中心的临床研究中多西他赛的应用剂量为100 mg·m-2，但是不适用于亚裔人群，因其远远超过亚裔人群的推荐剂量。严重的血液学毒性在亚裔人群(60 mg·m-2)中比在西方人群(75~100 mg·m-2)中发生更频繁。本文通过回顾性分析，发现多西他赛的血液学毒性在种族间的差异，并临床观察多西他赛75 mg·m-2联合环磷酰胺3周方案治疗中国早期乳腺癌患者的应用情况。

1多西他赛的药动学特点

剂量在85~115 mg·m-2之间时，多西他赛的药动学特点符合三室模型，半衰期为(13.5±7.5) h，血浆清除率为(21.1±5.3)L·h-1·m-2，分布容积为(72±40)L[1-2]。多西他赛主要通过肝细胞色素酶P450(CYP)3A亚型 CYP3A4和CYP3A5代谢，以原药或代谢产物形式通过胆道或小肠清除[3-4]。多西他赛主要与血清中的脂蛋白、酸性糖蛋白和白蛋白结合。酸性糖蛋白个体间差异较大，是决定多西他赛血浆结合个体间差异的主要因素[5]。多个Ⅰ~Ⅲ期临床试验[6]发现，西方人群的多西他赛清除率与α1-酸性糖蛋白、肝功能、年龄和体表面积有关。在日本患者中，多西他赛的清除率也具有类似的关系[7]。但是两者间的平均值与变异系数是相似的，亚裔人群与西方人群的清除率无明显差异。

2多西他赛的毒副反应特点

多西他赛3周方案的常见毒副反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、周围神经炎、腹泻、脱发、乏力和恶心等。中性粒细胞减少是一个限制多西他赛给药剂量的毒副反应[1,8-9]。在亚裔临床研究与非亚裔临床研究的对比中可以发现，在亚裔人群中Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少的发生更频繁[10]。

3多西他赛剂量与疗效的关系

在一项Ⅲ期临床试验[11]中，527例乳腺癌复发患者被随机分为3组，分别以60、75、100 mg·m-2的剂量进行二线治疗。随着剂量从60 mg·m-2到100 mg·m-2的增加，肿瘤的缓解率也是增加的(分别为 22.1%、23.3%和36.0%)，但是缓解率之间并无明显差异。一项日本的药动学分析发现多西他赛的疗效与药时曲线下面积(area under the curve，AUC)之间也没有关联。但是，在大型人群药动药效学分析中发现，累积剂量和酸性糖蛋白水平是预测非小细胞肺癌患者预后的独立因素[12]。在6项Ⅱ期临床试验[13]中多西他赛单药100 mg·m-2治疗非小细胞肺癌，酸性糖蛋白水平是预测肿瘤反应率和生存期的重要因子。但是，能够预测多西他赛疗效的生物指标目前还没有被发现。

4多西他赛在中国乳腺癌患者中的临床观察及结果

选取2014年10至2015年5月于我院病理诊断为乳腺癌并接受多西他赛联合环磷酰胺方案化疗的患者。患者需满足以下条件：预计生存时间>12周；年龄>18岁；血常规示中性粒细胞>1.5×109·L-1且血小板>100×109·L-1；肾功能检查示肌酐<2倍正常值上限且总胆红素<1.5倍正常值上限；肝功能检查示谷丙转氨酶和(或)谷草转氨酶<1.5倍正常值上限且碱性磷酸酶<2.5倍正常值上限。化疗期间不使用其他影响CYP3A的药物。

所有患者均以多西他赛联合环磷酰胺方案每3周1次进行化疗，共行6周期，具体用药方案：多西他赛75 mg·m-2，d1；环磷酰胺500 mg·m-2，d2。化疗第1天、第3天预防性应用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)300 μg，当出现中性粒细胞减少时，每天应用G-CSF 300 μg。

共有34例患者的65周期被观察，其中27周期(41.5%)出现Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少，23周期(35.4%)出现Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少。

5结语

虽然能够有效预测多西他赛疗效的生物指标仍未被确立，但是肿瘤缓解率在60~100 mg·m-2区间内呈递增趋势。就目前而言，增加多西他赛剂量是一种提高化疗疗效的方法。但是，随着剂量的增加，骨髓抑制的程度会逐渐加重。血液学毒性是限制多西他赛剂量的关键毒副反应。由于中性粒细胞减少可增加发热、感染的风险，甚至危及生命，所以如何确立多西他赛安全有效的剂量是我们需要进一步探讨发现的。

通过对多西他赛的药动学研究分析发现，不同种群间多西他赛的药动学参数无明显差异。但在同样的剂量下，甚至相对低剂量下，亚裔人群出现Ⅲ、Ⅳ度血液学毒性的风险要高于西方人群。这种毒副反应上的差异可能是由未知的基因、非结合多西他赛浓度的差异或种群间白细胞水平的差异导致的，但其中的机制仍未阐明[14]。

很多亚裔人群的研究数据来自日本，关于中国人群的临床研究还较少。在本次临床观察中发现，多西他赛75 mg·m-2联合环磷酰胺方案在中国乳腺癌患者中出现Ⅲ、Ⅳ度中心粒细胞减少的概率为35.4%，要高于其他研究中应用单药多西他赛的概率(29.5%、24%、21.1%、21%、29.9%)[15-19]。而且所有观察对象都预防和治疗性应用了G-CSF，化疗期间并没有出现发热性中性粒细胞减少和感染。随着支持治疗的进步及临床医生经验的增加，多西他赛75 mg·m-2联合环磷酰胺对中国患者来说是可以接受的。

多西他赛的药动学参数有显著个体间差异，毒副反应和疗效同样具有显著个体差异[20-22]。AUC是惟一能够预测严重毒副反应的参数[13]。Engels等[23]通过药动学参数调整剂量使个体间差异在1周期后减少了35%，并且白细胞减少和中性粒细胞减少的比例减少了50%。Yamamoto等[24]也发现通过清除率及目标AUC(2.66 μg·h-1·mL-1)计算出的个体化剂量比通过体表面积计算出的剂量能显著缩小AUC的标准差。因此，以AUC为参考的个体化用药能够更加安全有效。目标AUC目前仍未确立，根据AUC如何调整用药剂量仍需进一步的研究。

总之，亚裔人群相对西方人群在应用多西他赛过程中更容易出现血液学毒性，造成人群间多西他赛血液学毒性差异的原因仍需更深入的药理学研究探讨。随着支持治疗的进步及临床医生经验增加，多西他赛75 mg·m-2联合环磷酰胺方案对中国乳腺癌患者是安全的。个体化用药的实现需要更多的研究。

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(收稿日期：2015-07-10)

[中图分类号]R737.9；R730.53

[文献标识码]B

[文章编号]1673-5412(2016)01-0068-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.021

作者简介：陈卓(1989-)，男，硕士在读，主要从事乳腺癌相关基础与临床研究。E-mail:402601407@qq.com