高尿酸血症与产科疾病

邓文慧

100730 北京医院妇产科



高尿酸血症与产科疾病

邓文慧

100730 北京医院妇产科

【关键词】尿酸；妊娠；高血压，糖尿病

Hyperuricemia and obstetric disease

DengWenhui

DepartmentofObstetricsandGynecology，BeijingHospital，Beijing100730，China

【Key words】Uric acid；Pregnancy；Hypertension；Diabetes mellitus

尿酸是嘌呤的代谢终产物，参与氧化还原反应，有抗氧化、抗DNA损伤作用，也可促进血管平滑肌增生、导致内皮功能紊乱等，可能在多种疾病发病过程中起作用，如心血管疾病、肾脏疾病、骨质疏松等，是心血管及肾脏疾病的独立危险因子[1]。健康女性孕前尿酸的平均水平为4.2 mg/dl(249.86 μmol/L)，于妊娠早期下降为(3.1±1.1)mg/dl[(184.42±65.45)μmol/L]，此后随孕期进展缓慢升高，孕35周至孕足月其平均水平可达(5.1±1.2)mg/dl[(303.40±71.39)μmol/L][2-3]。孕早期尿酸水平下降的原因主要是孕期肾脏清除率增加导致尿酸排出增加，进而血清中尿酸水平降低。而孕期尿酸升高，与合并的多种疾病相关，如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等。本文就尿酸在妊娠期高血压、妊娠期糖尿病中的临床意义进行阐述，并就已患高尿酸血症女性妊娠相关问题作初步探讨。

1尿酸与妊娠期高血压疾病的关系及其对母儿预后的影响

妊娠期高血压是妊娠期特有的疾病，严重威胁母婴健康。尿酸水平与妊娠期高血压的严重程度及不良妊娠结局有相关关系。高尿酸血症最初可能为机体对炎症的防御反应，最终发展为对血管的损伤占主要地位。持续的高尿酸血症进一步通过减少内皮细胞产生一氧化氮导致胎盘血管床重构障碍，胎盘灌注减少、氧化应激而发生缺血性损伤。同理，孕妇各系统、器官亦可产生同样的缺血性损伤及氧化应激。孕期高尿酸血症先于高血压和蛋白尿出现，预示尿酸在子痫前期中起着重要的病理作用。Bainbridge等[4]研究发现，尿酸可改变胎盘血管重铸，特别是降低内皮细胞和血管平滑肌细胞的增生和迁移，并引起浓度依赖性的滋养细胞侵入和整合至子宫微血管内皮细胞的降低。研究认为，75%的子痫前期患者血尿酸水平升高。2011年Laughon等研究结果表明，孕早期血尿酸水平>3.56 mg/dl(211.82 μmol/L)，增加了子痫前期的发生危险。但早期尿酸并不是单一有效的预测因子，临床还应结合其他指标来提高子痫前期的预测水平。

2012年Akahori等发现，在血压正常的孕妇，血清尿酸升高同轻微肾功能受损及低体重出生儿相关，多因素回归分析表明，孕妇血清尿酸水平是低体重出生儿的独立危险因素，与胎儿出生体重呈显著负相关；在严重低体重儿的母亲，其尿酸水平和肌酐呈正相关。不过以羊水中尿酸水平预测胎儿体重的研究结果却与以母体血中尿酸水平预测的结果不同。2008年Gao等的研究发现，早产婴儿的母亲中期妊娠羊水中的尿酸水平与胎儿出生时孕龄呈正相关，即羊水中尿酸水平升高，其孕龄较长，因此，胎儿出生体重增加。Bainbridge等[5]对尿酸导致胎儿低体重的原因进行研究，发现血尿酸可影响胎盘的氨基酸转运器的功能，氨基酸转运器主要作用为携带短侧链氨基酸以依赖盐的方式从母体绒毛转运至胎儿循环，如转运器活性降低则引起胎儿宫内营养供应不足，导致宫内发育迟缓。用夹竹桃麻素抑制胎盘的NADPH氧化，可改善尿酸对转运器活性的抑制作用。但是临床能否应用夹竹桃麻素来降低子痫前期高尿酸血症的胎盘转运功能，以此改善胎儿发育迟缓，需进一步探讨。

高尿酸血症、子痫前期的严重程度可能与新生儿宫内缺氧发病率相关，2008年景丽等研究了妊娠期高血压疾病患者血清尿酸水平与胎儿宫内缺氧的关系，发现妊娠期高血压伴尿酸水平高者胎儿宫内缺氧发生率明显高于尿酸水平正常者，印证了患者尿酸水平反映其血管痉挛状态及受损严重程度。Hawkins等[6]运用回顾性队列研究方法表明，高血压孕妇尿酸增高，伴随着母亲的不良预后(OR：2.0，95%CI：1.6～2.4)和胎儿的不良预后(OR：1.8，95%CI：1.5～2.1)，表明血清尿酸水平是预测妊娠期高血压疾病不良预后的标志。2011年Thangaratinam等的一项荟萃研究表明，子痫前期孕妇尿酸值>3.5 mg/dl(208.25 μmol/L)，其妊娠结局不良，其中发生子痫的似然比为2.1(95%CI：1.4～3.5)，而<3.5 mg/dl 则为0.38(95%CI：0.18～0.81)。2014年发表的一项单因素回归分析显示，孕周修正后的尿酸测定浓度Z值，是估计临床住院的子痫前期患者围生期结局的有效预测指标(OR：1.5，95%CI：1.4～1.7)，Z值>0.7(曲线下的面积0.72，95%CI：0.69～0.74)提示结局不良[7]。这些数据来源于正在进行的前瞻性国际研究，题目为“子痫前期的总体风险评估”。关于尿酸水平与妊娠高血压疾病的关系及母儿结局的关系仍需大量的临床研究证实，对其预测因子的作用也有待于进一步评价。

1997年Gulmezoglu等评价别嘌醇治疗妊娠期高血压的效果，试验采用随机、双盲、安慰剂对照方法，对孕24～32周诊断为重度子痫前期的女性给予每天口服别嘌醇(200 mg)、维生素E(800 IU)、维生素C(1 000 mg)，观察2周，判断用药是否能延长孕周。结果表明，用药组52%(14/27)的病例结束妊娠，安慰剂组则为76%(22/29)(RR：0.68，95%CI：0.45～1.04)，用药组耐受性好，血清尿酸水平明显降低。2004年Schackis等研究表明，应用促尿酸排泄药物丙磺舒虽显著降低尿酸水平，但对高血压没有明显作用，原因尚待探究。关于有针对性的干预高尿酸血症及阻断母儿不良结局的研究还需要很长远的工作。

2尿酸与妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是指妊娠后首次发现或发病的糖尿病。高血糖和高尿酸血症是其病理生理发生改变的一个方面，可能与糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，肾糖阈、尿酸清除率下降，血尿酸增高有关。及早发现尿酸升高，及时正确处理，可以明显改善妊娠期糖尿病的结果和预后。2010年，Parrish等在对3 397例患者临床病例总结中发现，95%以上的妊娠期高血压患者的血尿酸值明显高于正常水平，这些人群中大部分也都合并妊娠期糖尿病。2009年，Laughon等研究发现，孕早期尿酸值>3.6 mg/dl(214.2 μmol/L)，则妊娠期糖尿病的发病风险升高3倍，但孕早期尿酸值仍不能预测妊娠期糖尿病的进展，目前研究只能提示孕妇尿酸升高，可能提示其代谢状态不良，可能进一步影响了妊娠结局。2012年Wolak等观察2001—2007年间分娩的5 507例孕妇，发现孕20周内，尿酸水平与糖尿病及子痫前期的发生呈显著相关，尿酸水平<2.4 mg/dl(142.78 μmol/L)，糖尿病发生率为6.3%，而>5.5 mg/dl(327.25 μmol/L)则发生率提高到10.5%，差异有统计学意义(P<0.001)。当尿酸水平<2.4 mg/dl(142.78 μmol/L)，轻度子痫前期发生率为2.1%，尿酸水平在2.5～4.0 mg/dl(148.75～237.96 μmol/L)之间，发生率为 3.3%，在4.1～5.5 mg/dl(243.95～327.25 μmol/L)之间，发生率为5.3%，>5.5 mg/dl(327.25 μmol/L)，发生率则为4.5%(P<0.001)。

尿酸与妊娠期糖尿病有一定的相关性，近年研究认为主要与以下因素有关：代谢综合征患者存在的高胰岛素血症会使肾脏排泄尿酸减少，血尿酸升高。胰岛素在促进肾小管重吸收尿酸的同时也促进了钠的重吸收，因此高胰岛素血症还能引起水钠潴留和血压升高，这种类型的高尿酸血症往往与高血压共存。

因此，妊娠期糖尿病患者的血尿酸水平一般高于正常妊娠者，高尿酸血症与肾脏排泄功能以及胰岛素密切相关，严重的高尿酸血症往往会导致妊娠期高血压，并且有发生先兆子痫的危险。因而妊娠期尿酸的监测具有重要意义，有助于我们判断疾病的严重程度，并及时作出处理。

3高尿酸血症与妊娠其他相关问题

肾炎合并高尿酸血症的患者如果妊娠需要注意哪些方面呢？原发性肾炎经过治疗已痊愈，妊娠一般没有什么危险，肾炎患者如果无高血压、肾功能正常时可以妊娠。当然妊娠时会有蛋白尿增多，但肾脏疾病本身一般不会恶化。如果血中的白蛋白明显降低，有可能引起胎儿体重不足或早产。此外，妊娠容易发生血栓形成，从而引起其他部位的病变。肾炎合并高尿酸血症的患者发生高血压或轻度氮质血症时如果妊娠容易发生妊娠期高血压综合征，也容易引起胎儿死亡。还有一些药物，如利尿药、抗结核药、阿司匹林、儿茶酚胺等均能影响尿酸的排泄。利尿药物可减少肾小管分泌尿酸并增加其重吸收；抗结核药物如乙胺丁醇和吡嗪酰胺均能抑制肾小管分泌尿酸；阿司匹林小剂量抑制肾小管分泌尿酸，当剂量增加到2～3 g时可以抑制肾小管对尿酸的重吸收，起清除尿酸的作用；儿茶酚胺影响肾血流量，妊娠负荷超过肾脏的清除能力，尿酸结晶沉积于集合管、肾盂和尿道，产生肾内、甚至肾外梗阻，导致少尿性急性肾衰竭。如有细胞外容量减少、尿流率降低、酸性尿等因素参与可诱发或加重这一病变。这些不仅增加了孕妇的负担影响胎儿的发育同时导致肾脏功能恶化，在生活中一定注意避免任何外界影响诱发病情加重的因素。2010年沈平雁等探讨妊娠合并肾病综合征患者的妊娠结局及肾功能的变化，研究回顾性调查59例妊娠合并肾病综合征患者的临床资料，发现孕妇出现蛋白尿孕周平均为(20.35±9.40)周，24 h尿蛋白量3.5～15.0 g，中位数5.1 g；血浆白蛋白10～28 g/L，中位数22.5 g/L；血尿酸196～793 μmol/L，中位数385.5 μmol/L。妊娠高血压综合征发生率为75%，其中先兆子痫占55.5%，胎儿存活率72.9%(43/59)，其中早产占76.7%(33/43)；低体重儿占62.8%(27/43)。产后50%患者持续肾病综合征。Logistic回归结果提示，孕期高尿酸血症(OR：1.012，P=0.018)和肌酐升高(OR：1.005，P=0.039)，是孕妇产后肾功能受损加重的危险因素。高尿酸血症(OR：1.006，P=0.012)，也是胎儿死亡的危险因素，提示妊娠合并肾病综合征患者的胎儿存活率低，其中高尿酸血症是威胁孕妇和胎儿的首要危险因素。

关于高尿酸血症与痛风的关系，已知痛风是一组嘌呤代谢紊乱所致的疾病，一般来说，痛风是后天形成的疾病，不会遗传给下一代。但是，也有一些原发性痛风具备遗传性。所幸的是，真正属先天性遗传引发的内源性痛风很少，到目前为止，仅确定两种痛风是先天性连锁性遗传。一种是因为黄嘌呤-鸟嘌呤核苷酸转移酶缺乏，造成次黄嘌呤生成次黄嘌呤核苷酸减少，合成黄嘌呤、尿酸量增多引起的痛风，称雷-奈综合征。另一种是5-磷酸核糖-焦磷酸合成酶活性增强，5-磷酸核糖-焦磷酸和谷氨酰胺合成次黄嘌呤核苷酸增多，进一步增加尿酸合成而引发的痛风。明确属于遗传性疾病者罕见，仅占1%～2%[8]。但一级亲属关系中，若有两例痛风的家系，那么这个家系中痛风患者的儿子到一定年龄时患病的概率可达50%，所以准备怀孕的夫妻应注意预防痛风。关于痛风患者能否怀孕，目前认为病情控制稳定可以妊娠。但最常规的降低尿酸药物别嘌醇和苯溴马龙都为孕妇慎用，所以病情控制良好，一般停药后3～6个月后复查正常可以考虑怀孕，并且孕期建议定期检查。

总之，高尿酸血症在妊娠中具有重要意义，与子痫前期、糖尿病等疾病密切相关，且与母儿结局相关。因此，动态监测尿酸对观察疾病进展有积极意义。如何降低尿酸水平，预防这些疾病的发生，改善其转归，仍值得探索。

利益冲突：无

参考文献

[1] Johnson RJ，Kang DH，Feig D，et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease[J]? Hypertension，2003，41(6)：1183-1190.

[2] Powers RW，Bodnar LM，Ness RB，et al. Uric acid concentrations in early pregnancy among preeclamptic women with gestational hyperuricemia at delivery[J]. Am J Obstet Gynecol，2006，194(1)：160.

[3] Lind T，Godfrey KA，Otun H，et al. Changes in serum uric acid concentrations during normal pregnancy[J]. Br J Obstet Gynecol，1984，91(2)：128-132.

[4] Bainbridge SA，Roberts JM，von Versen-Höynck F，et al. Uric acid attenuates trophoblast invasion and integration into endothelial cell monolayers[J]. Am J Physiol Cell Physiol，2009，297(2)：c440-c450. DOI：10.1152/ajpcell.00593.2008.

[5] Bainbridge SA，von Versen-Höynck，Roberts JM. Uric acid inhibits placental system A amino acid uptake[J]. Placenta，2009，30(2)：195-200. DOI：10.1016/j.placenta.2008.10.015.

[6] Hawkins TL，Roberts JM，Mangos GJ，et al. Plasma uric acid remains a marker of poor outcome in hypertensive pregnancy：a retrospective cohort study[J]. BJOG，2012，119：484- 492. DOI：10.1111/j.1471- 0528.2011.03232.x.

[7] Livingston JR，Payne B，Brown M，et al. Uric Acid as a predictor of adverse maternal and perinatal outcomes in women hospitalized with preeclampsia[J]. J Obstet Gynaecol Can，2014，36(10)：870- 877.

[8] Lhotta K，Gehringer A，Jennings P，et al. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy：report on a new mutation and a pregnancy[J]. Clin Nephrol，2009，71(1)：80- 83.

(本文编辑：谭潇)

(收稿日期:2016- 02-26)

Corresponding author：Deng Wenhui，Email：dengwenhui1988@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.004

通讯作者：邓文慧，电子信箱：dengwenhui1988@163.com

·高尿酸血症重点号·