亚临床甲状腺功能减退与冠心病的关系

林宏　杨永丽　邓洁

650051　昆明医科大学附属延安医院老年科



·综述·

亚临床甲状腺功能减退与冠心病的关系

林宏杨永丽邓洁

650051昆明医科大学附属延安医院老年科

【摘要】随着研究的深入，越来越多的证据表明，亚临床甲状腺功能减退(SCH)与冠心病关系密切，SCH可增加冠心病的发病率和死亡率，其可能机制包括导致血脂代谢紊乱、增加氧化应激、血管内皮功能障碍等；此外，还与促进代谢综合征、升高血压、高同型半胱氨酸等冠心病危险因素有关。探讨SCH对冠心病的不良影响，有利于为冠心病的预防提供新思路。本文主要对近年关于SCH与冠心病关系的相关研究做简要综述。

【关键词】甲状腺功能减退症，亚临床；冠状动脉疾病；血脂代谢异常；内皮功能障碍

根据2013年欧洲甲状腺协会《亚临床甲状腺功能减退管理指南》规定，亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)定义为血清促甲状腺激素(TSH)升高≥4.0 mIU/L，且FT3、FT4正常[1]。SCH患者多无明显临床症状，其诊断主要依靠实验室诊断。由于不断有证据证实SCH可增加冠心病发生和死亡的危险，因而SCH备受关注。

1有关SCH的流行病学调查

普通成年人SCH患病率为4%～20%[2]。我国近年流行病学调查结果显示，SCH总患病率为3.9%～16.3%，其中女性患病率可高达22.6%，老年人患病率可高达24.9%[3-4]。说明女性和老年人发生SCH的风险明显升高。平均每年有约2%～5%的SCH患者会进展成为临床甲减[5]，但也有相当一部分高TSH患者会自行恢复正常，SCH具有可逆性。

2SCH与冠心病的关系

目前不同研究中SCH与冠心病的关系存在争议。Nicolas等[6]的荟萃分析(55 287例)，从7个队列研究(25 977例)数据的分析结果显示，在TSH在10.0～19.9 mIU/L组，冠心病事件风险比(HR)为1.89(95%CI：1.28～2.80)和冠心病死亡HR为1.58(95%CI：1.10～2.27)，提示TSH明显升高可增加致命性/非致命性冠心病事件的发生风险。张娜等[7]对SCH与冠心病关系的荟萃分析(纳入文献11篇，15 577例)，对亚组分析发现，SCH发生冠心病在随访时间>5年组的相对危险度(RR)[RR：1.19(95%CI：1.03～1.38)]、平均年龄<60岁组[RR：1.54(95%CI：1.16～2.04)]、亚洲人群[RR：1.89(95%CI：1.27～2.80)]和TSH≥7 mIU/L组[RR：1.57(95%CI：1.01～2.43)]，均表明SCH与冠心病易感性弱关联，SCH可能是冠心病易感性的潜在危险因素。另一项荟萃分析(包括15篇文献)，对<65岁亚组分析结果显示：SCH组中发生缺血性心脏病的比值比(OR)：1.57，95%CI：1.19～2.06，P=0.001[8]。由此推测SCH对冠心病起长期微弱促进作用，年龄<60岁人群、亚洲人群及高TSH水平人群患冠心病的风险增大。此外，吴卫云等[9]的研究显示SCH是冠状动脉病变严重程度较高的独立危险因素，随着TSH的升高，冠状动脉病变严重程度会愈加明显。综上所述，SCH对心血管系统的不良影响是微弱而持续的，并可增加冠心病事件和冠心病死亡率，值得引起重视。

尽管支持SCH是冠心病独立危险因素的证据很多，但与之相反的观点也不少。美国学者Hyland等[10]利用心血管健康研究(CHS)纳入的样本，评估>65岁未服用甲状腺制剂的持续性SCH患者(679例)的10年冠心病、心衰和心血管事件死亡风险，结果表明持续SCH与冠心病、心力衰竭及心血管事件死亡的发生无明显相关性，且按SCH程度分组，仍未发现SCH能增加心血管疾病风险。因而，推测SCH与冠心病无相关性。Legrys等[11]对绝经期妇女SCH与心肌梗死的研究(3 663例)，结果发现SCH与心肌梗死无关联性，与冠心病无确切关联。其原因可能是样本中严重SCH者(TSH>10 mIU/L，36例)病例数较少。另一项关于高龄老年人(≥85岁)的研究发现，SCH可降低心血管病患病率和全因死亡率[12]。综上所述，我们分析导致SCH与冠心病关联异质性的原因可能是受各研究中的混杂因素影响，如短暂性SCH、轻度SCH、高龄SCH等，对此仍需进一步大规模临床研究来证实。

尽管目前证据有矛盾，但现有证据多倾向于SCH是冠心病的潜在危险因素，SCH与冠心病的发生发展有间接联系。

3SCH导致冠心病的可能机制

目前，多项研究显示SCH可参与冠心病发生发展的各个环节。SCH与动脉粥样硬化(AS)有直接或间接联系。颈动脉内中膜厚度(CIMT)，是AS早期病变的标志，有研究显示，SCH可显著增加CIMT[13]，且经左甲状腺素替代治疗后CIMT显著降低[14]，TSH是CIMT的独立影响因素。

3.1SCH与血脂代谢异常

有研究显示，SCH患者的总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著升高[15]，脂蛋白a[LP(a)]也出现不同程度的升高，且经18个月的左甲状腺素替代治疗后，SCH患者的TC、TG、LDL-C、LP(a)等指标均降至与对照组相当[14]。目前，关于SCH导致血脂代谢异常的机制尚未完全明确，多认为与SCH甲状腺激素分泌不足导致的脂质代谢减慢及高TSH导致的血脂合成增多、分解代谢受阻有关。Surks等[5]认为当血清TSH>10 mIU/L时，其与TC、LDL-C的升高有较好的相关性。科罗拉多研究显示，血清TSH>6 mIU/L时，TSH每上升1 mIU/L，女性TC上升0.09 mmol/L，男性则上升0.16 mmol/L[16]。 SCH可能通过介导血脂代谢异常，加速AS及冠心病的进展。

3.2SCH与炎症、氧化应激

AS本身是一种慢性炎症性疾病，有研究显示SCH与炎症、氧化应激有关。慢性潜在的炎症可诱导多种细胞因子产生黏附分子的表达，成为刺激AS炎症反应的始动因子。炎症因子C反应蛋白(CRP)，尤其是高敏C反应蛋白(hs-CRP)，其已被证实是不稳定性心绞痛、急性心肌梗死近期预后的重要预测因子[17]。据报道，CRP与冠心病事件关系密切，CRP水平越高，则个体未来冠心病事件发生率越高，且独立于胆固醇水平。Yu等[18]对台湾成年SCH患者的研究发现，SCH与高hs-CRP水平密切相关。氧化应激是由于体内自由基堆积可直接损伤血管内皮细胞，导致微血管环境紊乱，促进AS的发生和发展。有研究发现SCH可增加心脏对氧化应激的敏感性，引发DNA损伤、线粒体功能障碍、活性氧自由基生成和细胞损伤，进而引发心肌重构和心力衰竭[19]。Stefano[20]研究发现，左甲状腺激素治疗SCH，可减轻氧化应激，并升高HDL-C水平，进一步证实SCH与氧化应激存在关联性。

3.3SCH与血管内皮功能障碍

早在1976年，Ross即提出AS血管内皮损伤反应学说，认为血管内皮损伤在AS发病中起着始动作用。血管内皮细胞可合成和分泌舒血管物质(如NO、前列环素)及缩血管物质(内皮素-1)等，使血管调节处于均衡状态。当内皮细胞受损时，上述平衡被打破，可导致血管舒缩异常、凝血异常、诱导血栓形成及血管平滑肌增殖等，进而加速AS及动脉斑块形成的进程。田利民等[13]的研究显示：TSH水平与NO水平呈负相关，多元线性回归分析显示TSH水平是NO水平的独立影响因素。Cabral等[21]的研究对SCH患者行左甲状腺素替代治疗，随访12个月后，发现与对照组相比，治疗组内皮依赖性血管舒张功能下降不明显，提示治疗SCH可延缓血管内皮功能障碍的进展，SCH与血管内皮功能障碍显著相关。

3.4SCH与凝血功能

有研究报道，SCH患者存在明显的高凝和低纤溶状态。门剑龙和高硕[22]发现SCH患者抗凝血系统中的抗凝血酶活性、蛋白C活性、游离蛋白S活性均显著降低，提示内皮细胞系统对抗凝和纤溶系统的调节能力降低，推测与SCH导致的内皮功能紊乱有关。Erikci等[23]报道，SCH患者的纤维蛋白原、纤溶酶原活化抑制因子-1及Ⅶ因子(Ⅶ因子能促进损伤血管内膜增生，影响血液高凝状态)增高，抗凝血酶活性低于正常人群，SCH患者存在高凝状态及损伤血管内膜的增生。

4SCH与冠心病危险因素的关系

4.1SCH与代谢综合征

代谢综合征(MS)是一组代谢异常起源的致心血管疾病的危险因素的集合体，主要包括腹型肥胖、胰岛素抵抗(IR)、血脂异常、高血压等。据报道，TSH水平与IR成正比[24]，并与胰岛素水平及肥胖发生危险成正比。秦恳等[25]研究结果显示，SCH组出现MS及轻度代谢异常的比例明显高于甲状腺功能正常组；SCH组脂肪肝患病率也高于甲状腺功能正常者；表明SCH可增加MS发生危险。心外膜脂肪组织(EAT)为心脏与心包膜之间的一层脂肪组织，已有文献报道是MS的一个特征性表现。有研究显示，SCH与EAT厚度明显相关，并与潜在的不良心血管事件有关[26]。由此得知，SCH与MS为内分泌、代谢障碍性疾病，是影响冠心病发生发展的潜在危险因素。

4.2SCH与高血压

目前关于SCH升高血压的机制颇有争议，John等[27]的研究未发现SCH与高血压有关联。Cai等[28]的荟萃分析结果均显示SCH与收缩压、舒张压升高水平均显著相关。Waterhouse 等[29]研究发现血清TSH每增加1 mIU/L，收缩压升高1.53 mmHg。

4.3SCH与同型半胱氨酸(HCY)

HCY是一种含巯基氨基酸，是蛋氨酸的中间代谢产物。有研究发现TSH水平与HCY水平呈对数关系[30]，轻微的TSH变化便能引起较明显的血清HCY变化。众所周知，HCY水平升高是AS的独立危险因素，可直接或间接导致血管内皮功能障碍，加速AS进展及血栓形成，为AS和血栓形成等心脑血管疾病发生的独立危险因素。

5SCH的治疗

由于激素替代治疗存在一些不良反应，如增高机体代谢率，加重心脏负担，尤其是对有基础心脏病的患者，易诱发或加重心绞痛、心肌梗死以及严重的心律失常等，因而，对于SCH的治疗许多专家和协会达成了共识：对TSH>10 mIU/L者应进行治疗，而TSH在4.5～10.0 mIU/L 应随访6～12个月后再决定是否需要治疗[5]。Salman等[31]的研究(4 735例)显示，对于<70岁SCH患者，左甲状腺素治疗可降低全因死亡率和缺血性心脏病的发病率，但对于≥70岁老年人群，并未发现获益。另一项随访10年的干预研究显示，左甲状腺激素替代治疗并不能降低心肌梗死后死亡率[32]。因此，对于SCH患者的治疗，应在权衡利弊后再决定是否有必要进行治疗。

综上所述，尽管SCH与冠心病关系的争议颇多，但无论是从冠心病的发病机制还是危险因素方面考虑，SCH与冠心病都是密切关联的。由于SCH的可逆性，因此作为冠心病的潜在危险因素，何时启动SCH的治疗及如何治疗还是个问题，还需要更多大型随机对照前瞻性试验来证实，来为临床预防、治疗和筛查提供更多循证依据。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

Correlation between subclinical hypothyroidism and coronary heart disease

Linhong，YangYongli，DengJie

DepartmentofGerontology，Yan′anHospitalAffiliatedtoKunmingMedicalUniversity，Kunming650051，China

【Abstract】With further research，more and more evidence showed that there is a close relationship between subclinical hypothyroidism(SCH)and coronary heart disease(CHD).SCH can increase the morbidity and mortality of CHD.The possible mechanisms include dyslipidemia，increased oxidative stress，endothelial dysfunction and so on are induced by SCH.In addition，SCH is also found to be closely correlated with the metabolic syndrome，hypertension and hyperhomocysteinemia which are the risk factors for CHD.It′s helpful to research on the adverse effects of SCH in order to provide a better prognosis for CHD.This review focuses on those studies about the interaction between SCH and CHD recently.

【Key words】Hypothyroidism,subclinical；Coronary artery disease；Dyslipidemia；Endothelial dysfunction

(收稿日期:2015-11-15)

Corresponding author:Deng Jie，Email:dengjie222@yeah.net

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.017

通讯作者：邓洁，电子信箱：dengjie222@yeah.net