高尿酸血症与高血压

商卓　王文

116033大连市中心医院心内四科(商卓); 100037中国医学科学院 阜外医院 国家心血管病中心(王文)



高尿酸血症与高血压

商卓王文

116033大连市中心医院心内四科(商卓); 100037中国医学科学院 阜外医院 国家心血管病中心(王文)

【关键词】高尿酸血症；高血压

Hyperuricemia and hypertension

ShangZhuo，WangWen

DepartmentofCardiology，DalianCenterHospital，Dalian116033，China(ShangZ)；NationalCenterforCardiovascularDisease，FuwaiHospital，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100037，China(WangW)

【Key words】Hyperuricemia；Hypertension

高尿酸血症作为一种代谢疾病，其患病率逐年增加。血清尿酸水平升高与冠心病、高血压等心血管病密切相关。因此，详实了解高尿酸血症与高血压之间的相互关系，对于我国人群慢性疾病的防治意义重大。

1尿酸与原发性高血压的关系

流行病研究显示，高血压患者中高尿酸血症的患病率在20%～40%之间，而痛风患者中高血压的患病率在25%～50%之间。在动物实验中，大鼠形成轻度的高尿酸血症后出现了高血压，而对高尿酸血症的干预又可防止高血压的形成。在Framingham研究中，血清尿酸水平可以独立预测高血压的发生。我国的前瞻性队列研究结果提示，血清尿酸水平与高血压的发生呈正相关[1]。Grayson等[2]的荟萃分析结果发现，高尿酸血症与高血压的发病风险增加相关，风险比为1.41(95%CI：1.23～1.58)。血清尿酸水平每增加1 mg/dl，其高血压的发生相对风险为1.13(95%CI：1.06～1.20)。而且，这些效应对于年轻人和女性来说更加明显。以上结果提示，血清尿酸水平和高血压发生之间可能是一种线性关系，即血清尿酸水平高的个体，尤其是年轻人和女性，其高血压的发生风险是增加的。PAMELA研究进一步揭示了高尿酸血症与高血压的因果关系，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，高血压的发病风险增加约30%[3]。由此可以明确，高尿酸血症虽然与其他心血管危险因素相关，但其更是高血压发病的一个独立危险因素。高尿酸血症不仅多伴发高血压，而且可以预测高血压的发生。

在青少年中，血清尿酸水平增加与原发性高血压形成的关系更加明显。正常血压青少年中9.5%存在高尿酸血症(尿酸>8.0 mg/dl)，临界高血压青少年49%存在高尿酸血症，中重度高血压青少年73%存在高尿酸血症。患有原发性高血压的青少年应用别嘌醇治疗1个月，其动态血压均有下降，其中80%血压下降到正常水平。停止药物治疗后血压反弹至基线水平。在更大的随机、双盲、安慰剂对照实验中，采用同样的治疗干预得到了相近结果。在Framingham研究中也发现，尿酸和高血压的相关强度随着患者年龄及患高血压病程的增加而降低，提示尿酸水平的变化在青年和早期高血压之间的关系具有更重要的意义。

2尿酸导致高血压的可能机制

研究显示，体内尿酸水平升高时，首先通过一种机制导致血压水平的升高，而后通过另一种机制维持这种高血压的水平，进而形成高血压[4]。进一步解释为：尿酸通过激活肾素血管紧张素系统以及降低一氧化氮水平诱导内皮功能紊乱导致肾脏血管的收缩，引起血压水平增高。这一期间的高血压类型是盐抵抗而对尿酸敏感型。其后，尿酸引起肾脏微血管病变(小动脉硬化)，诱导动脉血管平滑肌增殖导致血管腔变窄，阻力增加，导致血压升高。这一期间高血压是盐敏感、肾脏依赖型，而不受尿酸水平的影响。

尿酸导致高血压的可能机制：(1)尿酸抑制一氧化氮合成。尿酸不仅对一氧化氮具有直接灭活作用，还可通过氧化还原反应及激活精氨酸酶的活性等作用导致一氧化氮生物活性的下降；(2)尿酸导致外周血管阻力增加。尿酸可引起血管收缩。尿酸抑制一氧化氮合成酶，改变血管内皮功能，结果阻力血管和肾脏入球小动脉收缩，以非钠离子依赖方式增加系统性血压。起初，这种效应会对血清尿酸水平的降低产生应答，随着持续的血管收缩，使得血管收缩转变为血管结构改变，导致小动脉管腔宽度下降、血管稀疏，血管阻力增加。其次，尿酸也会对血管平滑肌细胞产生不良作用。在这些细胞中，尿酸被转运进入细胞质，活化细胞间信号控制酶1、2，同时合成血小板源生长因子及其受体A、C链。促进血管平滑肌细胞有丝分裂，导致血管阻力增加。最后，血清尿酸也可抑制内皮细胞增殖诱导内皮细胞功能不良。而且，高尿酸血症与氧化代谢、血小板黏附、血液流变的不良效应相关；(3)血清尿酸可以通过增加血小板源性生长因子表达，刺激血管平滑肌细胞增殖，导致动脉弹性下降；(4)尿酸兴奋肾素血管紧张素系统，最终引起肾脏微血管疾病，肾入球小动脉硬化，同时改变尿钠排泄，钠离子负载加重，最后形成钠依赖性高血压；(5)尿酸盐可以形成尿酸结石，引起肾后性梗阻，也可沉积于肾小管、肾间质直接造成肾小管间质炎症、纤维化的增加，导致肾脏疾病；(6)尿酸诱导胰岛素抵抗。尿酸可抑制一氧化氮的生物利用，使组织对胰岛素反应下降，产生胰岛素抵抗[1]。血清胰岛素水平增加会引起交感神经系统去抑制，增加血浆去甲肾上腺素浓度，升高血压；激活肾素血管紧张素系统，增加肾脏钠离子重吸收，增加肾素活性和血管紧张素Ⅱ水平。(7)尿酸导致高血压形成同时，诱导肾内缺血，进一步增加交感神经系统兴奋，最终导致乳酸的释放，而由于乳酸可以竞争尿酸肾脏排泄转运体，减少尿酸排泄导致血清尿酸水平进一步升高，使得高尿酸血症的纠正变得困难，形成恶性循环。

3抗高血压药物对血清尿酸的影响

研究发现，在抗高血压一线药物中，除氯沙坦及钙离子拮抗剂对血清尿酸水平具有负向调节作用外，其他类药物包括利尿剂、β受体阻滞剂、非氯沙坦血管紧张素受体阻滞剂等对血清尿酸水平多具有正向调节作用[5]。

3.1利尿剂

通常利尿剂通过以下途径导致血清尿酸水平增加：增加尿酸肾脏近曲小管净重吸收；与尿酸竞争肾小管的分泌位点，减少尿酸排泄率；减少血容量[6]。此类利尿剂包括所有的袢利尿剂以及效应点位于肾脏远曲小管的利尿剂，包括噻嗪类利尿剂、钠通道阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂、袢类与噻嗪类药物的复合制剂以及保钾利尿剂。

利尿剂引起的血清尿酸增高一般在开始应用几天后出现，但如果首剂即服用大剂量(如80 mg呋塞米)，血清尿酸水平可能会在24 h内增加。在长期应用利尿剂治疗期间，对于肾脏功能正常及没有液体潴留的患者来说，血清尿酸对利尿剂的反应会保持稳定，不会受到利钠增加或利尿剂抵抗等因素影响。利尿剂导致血清尿酸增加的幅度受利尿剂剂量的影响。然而，并不是所有利尿剂都会增加尿酸水平，噻嗪类利尿剂噻吩利尿酸会增加尿酸排泄率，降低血清尿酸水平。

3.2β受体阻滞剂

β受体阻滞剂类药物升高血清尿酸水平的作用与其内在活性没有关系，其升高尿酸的机制仍然不明。β受体阻滞剂在与利尿剂相同降压效力情况下对尿酸水平的影响小。高血压患者应用普萘洛尔后尿酸的肾脏清除率下降，但在健康人群中未发现尿酸水平的变化。由此可见，β受体阻滞剂对健康人群及高血压人群的尿酸代谢影响并不相同。因此，在评价β受体阻滞剂对尿酸影响时，应该慎重考虑其他因素如饮食、身体状态等。

3.3α1肾上腺素受体阻滞剂

α1肾上腺素受体阻滞剂具有与去甲肾上腺素相反的作用。因此，理论上该类药物具有增加尿酸排泄，降低血清尿酸水平的作用。然而，α1肾上腺素受体阻滞剂在正常的使用剂量并不改变血清尿酸水平。这可能是由于血管紧张素Ⅱ增加，阻断了该药选择性阻断近曲小管α1受体诱导的增加尿酸肾脏排泄的作用。

3.4血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

ACEI通过减少肾脏近曲小管重吸收，能增加肾脏尿酸排泄率，减低血清尿酸水平。这种作用是该类药物的共同性质，但是ACEI对下调血清尿酸水平的幅度并不是一致的。低钠饮食可以明显增加ACEI的降低血清尿酸的作用。

3.5血管紧张素受体阻滞剂(ARB)

ARB对于尿酸有不同效应，能够逆向激活人尿酸转运蛋白1对尿酸的摄取。ARB对尿酸代谢的效应主要取决于药物自身对尿酸重吸收转运体的内在活性及其自身的药理学性质。由于ARB一般不降低血管紧张素Ⅱ水平，缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦不会影响血清尿酸水平。氯沙坦可减少健康人群及高血压患者肾脏近曲小管对尿酸的重吸收，增加尿酸肾脏排泄，减少血清尿酸水平。

3.6钙离子拮抗剂

氨氯地平、非洛地平通过增加尿酸排泄显著降低血清尿酸水平，而硝苯地平和维拉帕米对血清尿酸水平没有明显影响。

总之，高尿酸血症与高血压的发生密切相关，是高血压发病的危险因素。高血压伴高尿酸血症的降压治疗，尽量避免用噻嗪类利尿剂。

利益冲突：无

参考文献

[1] Zhang WL， Sun K， Yang Y，et al. Plasma uric acid and hypertension in a Chinese community：prospective study and meta analysis[J]. Clin Chem，2009，55(11)：2026-2034.DOI：10.1373/clinchem.2009.124891.

[2] Grayson PC， Kim SY， LaValley M，et al. Hyperuricemia and incident hypertension：a systematic review and meta-analysis[J]. Arthritis Care Res，2011，63(1)：102-110.DOI：10.1002/acr.20344.

[3] Bombelli M， Ronchi I， Volpe M，et al. Prognostic value of serum uric acid：new-onset in and out-of-office hypertension and long-term mortality[J]. J Hypertens，2014，32(6)：1237-1244. DOI：10.1097/HJH.0000000000000161.

[4] Simão AN，Lozovoy MA，Dichi I. The uric acid metabolism pathway as a therapeutic target in hyperuricemia related to metabolic syndrome[J]. Expert Opin Ther Targets，2012，16(12)：1175-1187. DOI：10.1517/14728222.2012.723694.

[5] Choi HK，Soriano LC，Zhanna Y，et al. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension：population based case-control study[J]. Br Med J，2012，344：d8190. DOI：10.1136/bmj.d8190.

[6] Sica DA，Carter B，Cushman W，et al. Thiazide and loop diuretics[J]. J Clin Hypertens，2011，13(9)：639- 643. DOI：10.1111/j.1751-7176.2011.00512.x.

(本文编辑：周白瑜)

(收稿日期:2016- 01-15)

Corresponding author：Wang Wen，Email：wangfw@yahoo.cn

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.002

通讯作者：王文，电子信箱：wangfw@yahoo.cn

·高尿酸血症重点号·