玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子药物的全身不良反应

陈文文　常青



·综述·

玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子药物的全身不良反应

陈文文常青

【摘要】血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成过程中的重要介质。玻璃体腔内注射抗VEGF药物在治疗湿性年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿等眼部新生血管性疾病的作用已得到证实。但随着抗VEGF药物的广泛应用，其全身不良反应也得到越来越多的重视。本文查找目前应用较普遍的玻璃体腔内抗VEGF药物——雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普、贝伐单抗等引起全身并发症的相关文献，进行筛选总结，分析眼内用药引起全身不良反应的原因和较常见的不良反应，提出预防全身不良反应的建议。(中国眼耳鼻喉科杂志，2016，16：130-135)

【关键词】抗血管内皮生长因子药物；全身不良反应；雷珠单抗；康柏西普

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种有效的内皮细胞丝裂原，能刺激内皮细胞增殖、迁移和新生血管形成。VEGF信号通路参与多种眼部疾病，尤其是视网膜疾病的发生、发展过程，如年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)，糖尿病视网膜疾病(diabetic retinopathy,DR)[1]，早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)等。

抗VEGF药物一问世便得到了极大的关注，其最初由静脉注射用于治疗恶性肿瘤。在过去的10多年里，玻璃体腔内注射抗VEGF药物在治疗新生血管性(湿性)AMD中起了重要作用。目前国内广泛应用的抗VEGF药物主要有2种：一种是雷珠单抗(ranibizumab，商品名：Lucentis/诺适得，由基因泰克和诺华公司共同开发)[2]。第二种为康柏西普(conbercept/KH902，商品名：朗沐，由康弘药业集团生产)。此外，贝伐单抗(bevacizumab，商品名：avastin/阿瓦斯汀)及阿柏西普(aflibercept,商品名：Eylea，也称VEGF Trap-Eye)在国外也较常用。

大量研究已证实，玻璃体腔内注射抗VEGF药物在治疗视网膜疾病中的有效性，但临床应用显示眼内用药仍可引起一系列全身不良反应。虽然发生率很低，但随着抗VEGF药物应用的逐渐增多，其全身并发症已成为不可忽视的临床问题。深入了解玻璃体腔内注射抗VEGF的全身不良反应，对临床药物应用有一定指导意义。

1引起全身不良反应的原因

1.1进入全身血循环的应用虽然玻璃体腔内注射抗VEGF药物对治疗AMD等眼部疾病的有效性已得到广泛认可，但眼内用药是否会进入循环系统引起全身不良反应也同样引起了关注。一项动物研究[3]显示，兔玻璃体腔内注射雷珠单抗(intravitreal ranibizumab, IVR)，血清中药物浓度在注射后24 h达到高峰，7 d后便检测不到。临床研究[4]也证实这一现象，在单次注射雷珠单抗后1 d，血浆VEGF出现显著下降；但注射后第3～30天，血浆VEGF并没有显著变化。

一项康柏西普的动物药代动力学研究[5]显示，玻璃体腔内注射0.5 mg/眼组血清中康柏西普平均暴露时间为3.4 d，而1.5 mg/眼组为5.9 d，暴露浓度仅为玻璃体腔内的1/3 000～1/4 000。血清中VEGF水平在第1天达到最低(约为基础水平25%)，5 d内恢复至基础水平，之后出现反弹性增高。值得注意的是，120只实验动物中，有1只兔血清中VEGF低至无法检测。

虽然玻璃体腔内注射抗VEGF药物对全身的影响持续不长，但单次注射对心血管系统的稳态是否有影响尚不可知。不过，由于眼内注射抗VEGF药物治疗的时间间隔通常超过1个月，即使多次注射药物，理论上也不会有累积效应。

此外一些眼科医师也报道[6-7]称一眼注射雷珠单抗后对未注射眼也能产生治疗效应；且动物实验[8]显示未治疗眼内房水中药物浓度高于玻璃体液，证实药物来自全身循环而非脉络膜血流。

1.2眼内用药能进入血循环的原因以上研究均可证实眼内用药，可以进入全身循环，但目前尚未有确切原因。各观点主要有以下几种。①抗VEGF药物的分子较小，能透过血-眼屏障，从而引起全身不良反应[4]。②有学者认为贝伐单抗和康柏西普是IgG的全长，其能与FcRn受体结合，从而转运至细胞内和血液中。雷珠单抗只是IgG中有抗VEGF活性的一个片段，由于其结构中没有恒定区，不能和FcRn受体结合，因此不易通过该途径进入血液[9]。③眼部新生血管性疾病常导致血-眼屏障破坏，使得眼内药物更易进入全身血循环[10]。④有相当一部分接受抗VEGF治疗的患者已接受玻璃体切除术或人工晶状体植入术，这使得玻璃体腔内液体黏性降低，药物更易在玻璃体腔内扩散或从小梁网进入全身血循环[11]。⑤有研究称，潜在的眼部疾病可能与一些全身性疾病相关。如有报道[12]称AMD与心血管疾病有一定的关联，使得患者对药物的敏感度比正常人更高。

但也有学者[13]认为，虽然VEGF在一系列眼外生理功能中扮演重要角色，而眼内注射抗VEGF药物能显著降低血浆VEGF水平，但低VEGF浓度与更高的严重不良反应之间的联系尚未得到证实。

2全身不良反应

由于眼内用药的浓度低、剂量小，约为全身用量的1/150，引起全身不良反应的概率低，相当多的药物效应研究中均表示未见严重眼内或全身并发症。有学者[14]认为，虽然眼内注射药物后引起的外周血中抗VEGF水平并不高，但也比外周VEGF浓度至少高2个数量级，这样浓度的抗VEGF药物会造成VEGF水平显著变化。随着越来越多研究的进行，一些安全性研究、病例报告，包括一些效应研究，提出了一些相对较常见的全身不良反应。此外，一些文章也对已有的研究进行了总结，大致计算了各种药物引起全身不良反应的概率；虽然不良反应发生率较低，但较严重，需要引起临床工作者的重视。

由于单项研究难以阐明玻璃体腔内注射抗VEGF的系统安全性，而且一些对多项研究进行归纳总结的文章结论也不一致，本文将一些典型报告的结果进行比对。研究A[15]：一项综合性研究对278篇文章进行归类分析，其中包括效应研究、安全性研究，病例报告及特殊不良反应的研究等。由于每位患者眼内注射药物的次数各不相同，该研究是唯一一个计算了每100次注射各并发症发生率的研究。研究B[16]:一篇包含15篇随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)研究结果，共计11 754例患者Meta分析，其中贝伐单抗和雷珠单抗的对比有6篇，雷珠单抗与阿柏西普的对比有2篇，其余7篇为雷珠单抗与假手术或贝伐单抗与标准疗法的比较。研究C[17]：该研究将观察至少6个月以上，完成度≥80%且有报道全身不良反应如脑血管意外(CVA)、心肌梗死、血管性死亡、总死亡率的6篇报道共计2 459例患者进行总结分析，比较有使用和未使用雷珠单抗的患者发生不良反应的数量。用泊松回归分析雷珠单抗总死亡率计量依赖性的变化。

2.1死亡死亡是最严重的并发症，引起死亡的原因有药物引起的心力衰竭、心脏骤停、心肌梗死、恶化的心动过缓、呼吸骤停、哮喘、肺炎、败血症、非霍奇金淋巴瘤以及不明原因的死亡等。

研究A中效应研究的综合分析显示，IVR引起死亡率为0.10/100次注射[15]。但死亡患者大多有多项并发症，如高血压、肺气肿、卒中等[18-20]。1项2年的IVAN RCT显示，治疗后死亡率及多系统并发症似与治疗方案有关，按月接受治疗的患者中死亡率为3%(308例患者中死亡10例)，而按需注射治疗的一组死亡率较高，为7%(302例患者中死亡20例)，结果差异有统计学意义[21]。为期1年的CATT试验得到类似结果，且该现象同样见于动脉血栓栓塞等其他系统并发症。由于按需治疗组的给药次数通常少于按月治疗组(IVAN试验中，按月治疗组2年内平均给药23次，按需治疗组平均13次)，该项结果与传统的频率依赖性观点相反。虽原因仍未可知，但该研究者[22]认为，可能与间歇给药的免疫敏感度(immunological sensitisation)有关。

2.2心血管系统①高血压。大部分研究认为心血管系统中最常见的并发症为高血压，严重高血压发生概率约为0.7%，而高血压发生的总概率约为2.5%[23]。不管是动物实验还是临床研究，严重高血压病例主要在玻璃体腔内注射贝伐单抗(intravitreal bevacizumab, IVB)的研究报道中出现[18,24-27]。②血管栓塞。抗VEGF治疗后静脉血栓发生率为IVR≤0.01/100次注射，IVB≤0.05/100次注射，这其中有患者既往有深静脉血栓史[15]。此外，食品药品监督管理局报告中提到IVR治疗理论上会有动脉血栓栓塞发生的危险性[2]，但也有学者持反对意见[28]。一项对13个RCT研究，共计4 942例患者的分析显示，虽然静脉注射抗VEGF药物会增加动脉血栓形成已成为共识，但玻璃体腔内注射VEGF药物和对照组相比，各种血管并发症发生率没有显著差别[29]。多项Lucentis Ⅲ期临床研究也表明全身动脉血栓栓塞发生率均<2%，与对照组相当。③对心脏的影响。VEGF-B可促进血管生成和诱导冠状动脉的生长[30]，维持正常心脏功能[31]等作用。虽然目前有关康柏西普和阿柏西普的安全性研究报道并不多，但二者对VEGF-B的拮抗作用仍需引起关注。康柏西普与VEGF-A亚型的亲和力比VEGF-B高10倍左右，一定程度上减轻了对心脏的影响[32]。

2.3神经系统卒中也为常见的全身不良反应[33]。研究A显示，抗VEGF治疗后发生CVA和暂时性脑缺血发作 (TIA)的概率，IVB和IVR均为≤0.07/100次注射，而每100次IVR治疗即有0.01的概率发生硬膜下血肿[15]。但研究A得到的CVA和TIA发生率小于美国心脏协会提供的数据[34]。研究B显示，接受IVR治疗的患者CVA发生率(2.2%)比未接受IVR的患者(0.7%)要高[16]。此外一项比较0.3 mg和0.5 mg IVR治疗的研究显示，卒中的发病率在0.5 mg组(1.2%)中高于0.3 mg组(0.7%)。这项研究[35]还提出，既往有卒中病史的患者接受治疗后再次发生卒中的概率会显著提高。这提示卒中等不良反应的发生率与多项混杂因素，如年龄、既往病史等相关，且呈一定剂量依赖性。

近几年来，由于抗VEGF药物在高氧诱导的动物模型中也有一定作用[36-38]，贝伐单抗也被用于治疗ROP。但研究表明VEGF对全身多个器官的发育都至关重要。在大脑中，VEGF的神经营养和神经保护作用有助于神经元的生长分化、血-脑屏障的形成及中枢神经系统对缺血的适应等[39-40]。大样本研究[40]显示，贝伐单抗治疗ROP组致死致残率约27%，高于激光组。目前雷珠单抗在治疗ROP方面尚无大样本的研究报道，但考虑到早产儿神经发育尚未成熟，应用抗VEGF治疗ROP还需谨慎，用药剂量和时机等都需进一步探索[41]。

2.4胃肠道系统胃肠道不良反应主要有恶心、胃肠道出血、胃肠道紊乱、贲门黏膜撕裂综合征等，其中胃肠道出血是最常见的非眼内出血性不良反应。研究普遍证实0.5 mg IVR治疗会增加出血性不良反应的发生率，约为0.06/100次注射[15]；但0.3 mg IVR治疗是否会增加出血性不良反应尚无统一意见[42-44]。出血的总数量较少，虽尚不能肯定0.3 mg组与假手术组出血率差异是否有统计学意义，但目前普遍认为出血率呈剂量依赖性[42]。

2.5泌尿系统抗VEGF药物静脉用药会导致肾脏并发症已得到广泛认识，且研究认为抗VEGF药物引起高血压是由肾脏损伤导致。对于眼局部给药，一项动物研究显示，在猴子玻璃体腔内单次注射2 mg阿柏西普或0.5 mg雷珠单抗，2种药物在肾小球的毛细血管中均能检测到。临床也有报道，2例已有肾脏疾病的糖尿病患者在玻璃体腔内注射抗VEGF药物后出现严重的肾功能下降。虽然其中的因果关系仍需进一步研究证实，但作者[45]认为,对已有肾脏疾病患者在使用抗VEGF药物眼内注射前有必要进行肾功能恶化风险的评估，且在用药前后都要密切监测肾功能。

2.6其他除常见的心血管、神经系统、胃肠道等不良反应外，还有一些发生率较低、症状较轻的系统性副作用，如过敏反应(丘疹暴发[46]、荨麻疹[47]等)、亚急性皮肤型红斑狼疮[48]、子宫出血[49]、暂时性勃起功能障碍等[50]，但总体报道极少，多为病例报告。考虑到老年人群多重用药情况常见，仍需进一步关注。

3结语

抗VEGF药物玻璃体腔内注射引起全身不良反应主要是心脑血管和其他动脉血栓栓塞，研究显示不良反应的发生率可能与基础疾病相关，呈一定的剂量相关性。总的来说发生率比较低。但由于临床试验的规模、随访时间和入选标准有一定限制，研究者，尤其是在IV期临床试验时，倾向于选择一些较健康的患者，而某些有多项并发症且接受抗VEGF注射治疗的患者未被选入研究范围内，使得一些少见的多系统严重并发症并未被发现，再加上报道中效应性研究多，安全性研究少，Meta分析的置信区间偏大，使得研究得到的不良反应发生率低于实际，分析结果有待进一步证实[42]。而康柏西普由于上市时间短，临床试验病例少，缺少对照组等，其全身不良反应更需大样本RCT进行评估[51]。现阶段在进行抗VEGF治疗时，要综合判断患者全身情况，制订合理的给药剂量和频率。除了关注眼部的治疗效果，更要重视局部和全身的不良反应。

参 考 文 献

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(本文编辑诸静英)

Systemic adverse event of intravitreal anti-vascular endothelial growth factor drugs

CHENWen-wen,CHANGQing.

DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

【Abstract】Vascular endothelial growth factor (VEGF) is an important mediator of angiogenesis.It has already been confirmed that intravitreal anti-VEGF agents are effective in treating ocular neovascular diseases such as wet-AMD and macular oedema. With the use of anti-VEGF drugs, however, the systemic safety of them raises increasing concern. A systematic search was conducted in PubMed and Web of science. This paper collected the articles about the systemic adverse events of widely utilized intravitreal anti-VEGF drugs, such as ranibizumab,conbercept, bevacizumab and aflibercept. In this review, studies describing adverse events after anti-VEGF injections,the official safety data, the causes of side effects and suggestions of prevention were included.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:130-135)

【Key words】Anti-vascular endothelial growth factor drugs; Systemic adverse event; Ranibizumab; Conbercept

(收稿日期2015-08-06)

DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2016.02.020

通讯作者：常青(Email: qngchang@aliyun.com)

Corresponding author：CHANG Qing, Email: qngchang@aliyun.com

作者单位：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科上海200031