PET标准化摄取值与肿瘤增殖核抗原Ki67及PCNA表达关系的研究

王莉 潘艳东 邓辉

PET标准化摄取值与肿瘤增殖核抗原Ki67及PCNA表达关系的研究

王莉 潘艳东 邓辉

Ki67、PCNA是一组与肿瘤细胞增殖相关的核抗原，与多种肿瘤的分期、预后有关。SUV值(Standard uptake values，标准化摄取值)是反映18F-FDG-PET对正常组织和肿瘤组织的葡萄糖糖代谢摄取差异的半定量分析法，通过SUV值间接反映肿瘤细胞增殖特性一直受到人们的关注。本文就PET SUV值与增殖核抗原Ki67及PCNA表达关系作了较详细的阐述，并指出开展多中心研究及开发更能反映肿瘤增殖特性的示踪剂对进一步了解肿瘤细胞增殖特性具有指导意义。

正电子发射层计算机断层显像；18F-氟-脱氧葡萄糖；标准化摄取值；Ki67；PCNA

细胞的增殖与肿瘤的发生、浸润及转移密切相关。临床上有关增殖核抗原在肿瘤组织中的表达及意义等的研究已相对较为成熟。PET(Positron emission tomography)是20世纪90年代迅速发展起来的正电子发射体层显像装置，其SUV值是一种反映PET葡萄糖代谢率的半定量分析法。对于表示肿瘤增殖相关的抗原与其在肿瘤代谢的关系尚存争议，PET SUV值与增殖核抗原Ki67、PCNA表达的关系一直受到人们的关注。本文就增殖核抗原Ki67、PCNA表达与PET/CT SUV值关系进行综述如下。

1 增殖核抗原Ki67、PCNA在癌组织中表达及意义

Ki67抗原是1983年由Gerdes J发现的，是一种增殖细胞有关的核抗原。分子量为345 ku和395 ku，是目前较为肯定的核抗原标志物。其功能与丝分裂有关，存在于细胞周期除G0期以外的所有阶段，其半衰期短，脱离细胞周期后迅速降解，被广泛的应用于测定各种肿瘤的增殖活性，也是影响肿瘤预后的因素[1-2]。研究[3-8]发现Ki67在鼻咽癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌等几乎所有肿瘤组织中存在高表达，其中与鼻咽癌的远处转移、临床分期，乳腺癌肿瘤大小及淋巴转移数目，肺癌、食管癌、结肠癌的分化程度，宫颈癌鳞状上皮细胞增生等密切相关。

PCNA(增殖细胞核抗原，proliferating cell nuclear antigen)是1978年Miyachi发现的，存在于细胞核内DNA多聚酶的辅助蛋白。分子量为(Mt)36 000，在正常增殖和转化的细胞中，G1晚期大幅度增加至S期达顶峰，M期及静止期达到最低水平，具有调节DNA合成和引起细胞增殖的功能，其在细胞核内阳性表达的高低与细胞增殖活性密切相关，可有效的评价细胞的增殖状态[9-10]。研究[11-15]发现：PCNA在头颈部肿瘤、胸腹部肿瘤等多处肿瘤中存在着高表达，其中与鼻咽癌、食管癌、周围型肺腺癌、乳腺癌、甲状腺癌等多种肿瘤的临床分期、病理分化程度及预后等有相关性。

2 PET SUV值与增殖核抗原Ki67、PCNA关系的研究

研究[16]发现肺癌的18F-FDG摄入水平提高与肿瘤的抑癌基因(Rb，p16，p27 and p53)异常有关，可能原因是这些抑癌基因的异常，引起了肿瘤增殖的加速，从而引起肺癌组织对FDG摄入的增加。由于PET SUV值能反映恶性肿瘤组织与正常组织葡萄糖代谢摄取的不同，通过FDG摄取的葡萄糖半定量分析，可间接反映恶性肿瘤癌基因的相关表达。2.1 PET SUV值与Ki67抗原关系的研究研究表明：Ki67抗原高表达与直肠癌，非小型细胞肺癌，食管癌等恶性肿瘤的生物学行为和预后密切相关。Riedl CC[17]通过对90例直肠癌手术后肝转移患者相关癌基因表达及18F-FDG-PET SUV值的分析发现：SUVmax与癌基因Ki67(P＝0.026)、p53(P＝0.024)的高表达有相关性，但与癌基因p27，BCL-2无相关性，以SUV＝5.7为界值，低SUV值较高SUV值患者的生存率高(P＝0.014)。在非小型细胞肺癌[18]中，Ki67抗原表达与18F-FDG的摄取成正相关，可能与非小型细胞肺癌乏氧细胞在低氧状态下细胞的无限增殖有关。穆殿斌等[19]通过对56例食管癌患者的FDG的摄取与Ki67抗原标志的研究发现：56例患者食管癌组织中Ki67均阳性表达，Ki67与食管癌临床分期有明显相关性，而与病理类型无明显变化相关性，SUV值与Ki67的表达有正相关性，Ki67表达量越高，肿瘤组织的SUV值就越高(r＝0.78，P＝0.000 1)，SUV值可以间接评价食管癌细胞的增殖能力。Jacob R[20]亦通过14例鳞状上皮细胞癌发现：Ki67抗原与PET SUV值的表达成正相关(r＝0.83，P＜0.01)，从而得出Ki67是显示与鳞状上皮细胞癌预后有关的癌基因。

2.2 PET SUV值与PCNA抗原关系的研究刘方颖等[21]通过30例术后经病理检查证实为非小型细胞肺癌患者的18F-FDG-PET显像发现：正常肺组织肺泡细胞PCNA表达阳性百分数(即PCNA指数)均小于5%，而肺癌细胞PCNA指数为(49.49±21.24)%，PCNA指数与SUV有明显的相关性(r＝0.826，P＜0.01)，PCNA表达高的肺癌细胞有高的18F-FDG摄取趋势，随SUV值及PCNA指数的升高，肺癌出现复发和转移的概率升高，且与未出现复发和转移者之间差异有高度统计学意义(P＜0.01)。Zhang ZJ等[22]研究PET在评价82例经手术切除的非小型细胞肺癌生物学因素的价值中发现：PCNA表达阳性及p53过表达的患者，其SUV之间差异有高度统计学意义(P＜0.01)。

不同示踪剂在PET中显像与PCNA抗原关系的研究亦有类似的报道，Naoya Sato等[23]分析了13例经病理组织学确诊的恶性神经胶质瘤11C-mt(11C-methionine，11C-甲硫丁氨酸)PET显像与PCNA表达关系，结果：低分化恶性神经胶质瘤PCNA阳性表达率为：0.1%～40.5%，其平均11C-mt标准化摄取率(differentialuptake ratio，DUR)为(15.5±6.0)%，高分化恶性神经胶质瘤PCNA阳性表达率为：20%～70%，其平均DUR率为(39.9±17.5)%，二者之间差异有高度统计学意义(P＜0.01)。

但亦有学者报道PET SUV值与Ki67、PCNA等增殖核抗原无相关性，Okada J等[24]析了20例经病理组织学确诊的头颈部恶性肿瘤的PET显像，所有患者均行2次PET检查(1次为治疗前，1次为治疗后1个月复查)，结果发现无论治疗前、后，PET SUV值与PCNA等增殖核抗原均无相关性。Marinke Westerterp等[25]亦得出相同的结论，在26例经病理组织学确证的食管腺癌中，治疗前PET FDG摄取与Ki67等增殖抗原无相关性。Buck等[26]在胰腺癌的研究中发现PET18F-FDG的异常摄取与增殖核抗原的表达异常无相关性。究其原因可能为肿瘤对18F-FDG摄取取决于肿瘤细胞活性而不是增殖特性[27]。

3 结语

通过PET的半定量分析法间接反映肿瘤细胞增殖特性理论上是可行的。但由于临床上有关SUV值与增殖核抗原相关性报道的病例数少，且肿瘤对示踪剂18F-FDG的摄取是否取决于肿瘤细胞增殖特性等机制不明确，二者之间的关系尚有较多争议。今后的研究方向是：开展多中心、大规模临床实验及开发更能反映肿瘤增殖特性的示踪剂，为明确二者之间的关系及进一步了解肿瘤细胞增殖特性提供指导。

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Ki67 and PCNA are a pair of nuclear antigen related to tumor cell proliferation，concerning the stage and prognosis of various cancers.Standard uptake value(SUV)is a sem i-quantitative analysis method to respond the metabolic uptake differences of18F-FDG-PET on normal tissues and tumor tissues.SUV indirectly expressed tumor cell proliferation has always been the common concern.The paper elaborates the relation between PET SUV and proliferating tumor nuclear antigen Ki67 and PCNA expression，pointing out the guiding significance of launching multi-center studies and developing tracer material w ith better tumor proliferation characteristics for further understanding tumor cell proliferation.

Positron em ission tomography；18F-Fluordeoxyglukose；Standard uptake value；Ki67；PCNA

2015-05-11)

1005-619X(2016)01-0017-03

10.13517/j.cnki.ccm.2016.01.007

510515广州军区广州疗养院(王莉)；510500广州市白云区人民医院综合科(潘艳东)；510515广州市民政局救助站卫生科(邓辉)

作者单位：潘艳东