替加环素不良反应类型及其防治策略

傅键炯石佳娜

·药学园地·

替加环素不良反应类型及其防治策略

傅键炯1石佳娜2

替加环素；不良反应；综述

替加环素（tigecycline，tigcil）是首个用于临床的甘氨酰四环素类（glycylcyclines）新型广谱抗生素[1]，特别是对泛耐药致病菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和泛耐药鲍曼不动杆菌）均具有非常高的活性，主要用于治疗成年患者复杂皮肤、软组织感染和复杂腹腔内感染，如烧伤感染、深部软组织感染等，其常见的不良反应为腹泻、恶心和呕吐等胃肠道不适，一般可耐受；其严重不良反应有胰腺炎、肝脏衰竭、低血糖、凝血功能障碍等。为此，我们检索PUBMED、Elsevier、EBSCO、万方、维普数据库，将收集到的国内外替加环素所致的不良反应，尤其是严重不良反应进行综述，为临床合理用药及避免严重不良反应的发生提供参考。

1 不良反应类型

1.1 急性胰腺炎 国内外报道替加环素的不良反应中比例最高的是胰腺炎。Gilson等[2]首次报道替加环素相关性胰腺炎，35岁男性患者采用替加环素、亚胺培南和阿米卡星联合治疗方案，替加环素初始剂量100mg静脉滴注，1天1次，后改为50mg静脉滴注，每12h1次，患者于开始接受治疗即出现了恶心、呕吐的症状，未予重视，在接受治疗的第13天出现持续的腹痛，血清脂肪酶水平为正常值的16倍，腹部CT扫描证实为急性胰腺炎。立即停用替加环素换用磷霉素，48h后症状全部缓解，停药43天后血清脂肪酶和淀粉酶水平恢复正常。Emmanuel等[3]从FDA不良反应监测系统中调研了截止到2010年12月的数据，收集了62例替加环素相关的胰腺炎病例，63%病例为女性，年龄在6～89岁，平均年龄56岁，使用替加环素使用疗程1～47天，平均使用12天。

替加环素引起急性胰腺炎的发病机制尚不明确。替加环素为为四环素类衍生物，因此，我们推测替加环素可能通过与四环素类药物相似的机制引起急性胰腺炎。目前主要有以下3种不同的理论：（1）Steinberg[4]认为四环素类药物体内不明毒性代谢产物的积聚，最终导致胰腺炎；（2）Elmore等[5]认为四环素类药物通过抑制肝细胞内30S核糖体亚基在mRNA中的翻译转录，抑制蛋白质的合成，有缺陷的蛋白质不断积累造成堵塞，进而抑制甘油三酯的释放，导致胰腺炎的发生；（3）Gilson等[2]认为是胆汁中替加环素浓度过高是引起胰腺炎的原因之一。Goteried等[6]发现单次给予替加环素100mg后，胆汁中的药物浓度中值为75.2mg/L，远远高于血清中浓度中值0.112mg/L。

在报道的这些病例中，有54例提及性别，其中女性患者有34例，占63%。我们认为替加环素引起胰腺炎在性别上存在差异，女性风险高于男性。替加环素的用法基本一致，初始剂量为100mg静脉滴注，1天1次，后改为50mg，每12h1次。使用替加环素出现胰腺炎最短的为1天，最长为47天，平均12天。替加环素引起胰腺炎有特异性，与使用剂量与疗程关系不大。

1.2 凝血功能障碍 Pieringer等报道[7]1例54岁终末期肾病女性患者，在使用替加环素的三周内，凝血功能出现障碍，其中国际化标准比值（international normalized ratio，INR）从正常升高至3.08，活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）从30.5s延长到＞160s，抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）减少到28%（正常为75～125%）。血中纤维蛋白原降低到 28mg/dL（正常为 180～400mg/dL）。停药应用维生素K拮抗，第4天ATⅢ上升到37%，第5天纤维蛋白原恢复正常，第6天aPTT恢复正常。Giacomo等[8]报道1例43岁女性患者，有自身免疫介导肝硬化疾病、脾和肠系膜静脉血栓、食管曲张、慢性肾脏疾病等，应用替加环素第5天发现胆红素升高，第6天直肠出血，第7天凝血功能明显变差，停用替加环素，改用左氧氟沙星和甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑，输注红细胞悬液及血浆，维生素K及氨甲环酸对症处理后，当天凝血功能有所改善。近期Sabanis等[9]报道1例74岁定期血透的肾病终末期女性患者，在使用替加环素后出现凝血功能异常，INR升高，aPTT延长，出现低纤维蛋白原血症、贫血、转氨酶升高、胆汁淤积。停替加环素改用多黏菌素，每天透析，输注血浆后凝血功能改善。Corvec 等[10]回顾病例发现入住ICU的重症患者45例，应用高剂量的替加环素可使纤维蛋白原的浓度下降，INR升高，aPTT延长，改变了患者的凝血功能。Qian等[11]回顾60例应用替加环素的患者，其中20例使用剂量高于常规剂量的纤维蛋白原浓度下降，凝血酶原时间（PT）和aPTT均有延长。而血小板、转氨酶和肌酐在治疗期间无变化。

我们分析替加环素引起凝血功能障碍的机制与四环素相似，可影响肠道维生素K吸收以及直接作用于体内的凝血瀑布。从发生不良反应的个案报道中分析，女性、肾功能不全和高剂量使用是发生此类不良反应的高危因素。因此，我们建议在严重感染使用超常规替加环素的时候，应注意监测凝血功能以及出血情况，尤其是女性肾功能不全的高风险患者。

1.3 血细胞减少 说明书指出替加环素能引起血小板减少，国内报道1例女性患者[12]在使用替加环素第3天引起全血细胞减少1例，停用替加环素，输注同型悬浮红细胞和血小板皮下注射重组人粒细胞刺激因子，停药5天后血常规恢复正常。Maximov等[13]报道2例接受骨髓移植的男孩在使用替加环素治疗后中性粒细胞减少，红细胞和血小板未减少，停药后中性粒细胞计数立即回升。Magnus等[14]通过动物实验发现使用替加环素比多西环素要更容易引起白细胞计数和中性粒细胞细胞减少。

抗菌药物所致血细胞减少症主要机制有两种：一是骨髓抑制作用，典型药物如氯霉素类、磺胺类药物；二是药物通过免疫机制破坏，如磺胺类、抗结核药，而许多药物所致的血细胞减少是双重机制引起。目前替加环素引起血细胞减少的机制尚不清楚。笔者分析其机制有可能是骨髓抑制，也有可能是其他多种因素，有待于更多的研究证实。

1.4 低血糖 Kant等[15]在2013年首次报道55岁1型糖尿病男性患者，因骨髓炎应用替加环素三周。在开始使用替加环素的第一周患者就出现明显的低血糖反应，并两次送往急诊，监测血糖水平为19mg/dL （74～118mg/dL）。李昱霖等[16]报道78岁男性患者在使用替加环素第5天血糖水平较前明显下降，最低降至2.8mmol/L，考虑低血糖为应用替加环素所致，予以持续输注50%葡萄糖注射液处理后，血糖波动在4.2～7.58mmol/L。Laszlo等[17]研究477例应用替加环素治疗糖尿病足感染时发现有34例发生低血糖事件。

笔者认为，替加环素引起低血糖的可能机制有：通过促进胰岛素释放、减慢胰岛素代谢清除、减少肝糖元生成、抑制糖异生或增加外周组织对葡萄糖的利用等，进而使血糖水平降低。患者本身存在糖耐量异常、肝功能不全、肾功能不全等危险因素，更易引起低血糖反应。

1.5 肝功能异常 Laszlo等[17]研究477例应用替加环素治疗糖尿病足感染时发现有15例血清谷草转氨酶（AST）升高，15例血清谷丙转氨酶（ALT）升高。李娜等[18]应用替加环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者26例，出现肝功能轻度异常1例，应用还原型谷胱甘肽治疗后无继续恶化，停用替加环素5天后肝功能恢复正常。Ellis-Grosse等[19]报道566例应用替加环素治疗皮肤及皮肤组织感染中发生谷草转氨酶升高10例，谷丙转氨酶升高8例。陈细秀等[20]报道ICU多重耐药菌感染患者应用替加环素治疗15例，其中1例患者在用药第5天出现无症状性ALT升高至102U/L，按医嘱给予多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁注射液治疗1周后转氨酶降至正常，另1例患者在用药第7天肝功能检查示胆红素升高无皮肤及巩膜黄染，医嘱给予多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁注射液治疗，替加环素疗程结束1周后胆红素恢复正常。Kaori等[21]收集2004—2009年FDA数据库中描述的248例替加环素相关性不良反应，其中涉及ALT升高的有28例，肝功能不全的有12例。

有研究[22]显示，四环素引起肝损害与白介素IL-18水平升高和肝细胞凋亡密切相关。我们分析替加环素引起肝功能异常的机制可能与促进肝细胞凋亡，增加肝脏炎症因子的分泌以及免疫应答相关。老年人尤其是肝肾功能不全，以及本身有肝脏疾病的患者使用替加环素应密切监测AST、ALT等肝脏相关指标。

1.6 肾功能损害 Kadoyama等[21]收集的从2004—2009年FDA数据库中描述的248例替加环素相关性不良反应中涉及肾功能不全的有15例。吴冰等[22]报道1例90岁男性患者，既往有严重肾功能不全病史，应用替加环素抗感染3天后，肌酐364μmol/L，立即停用替加环素，停药后肌酐水平呈进行性下降趋势，4天恢复到用药前水平。

研究[23]显示，替加环素主要通过粪便排出体外，肾功能不全和维持性血透者无需调整剂量。我们建议在对肾功能不全病情危重患者使用替加环素时，应当密切监测患者的肾功能和尿量。

1.7 重型皮疹 Kadoyama等[21]收集从2004—2009 年FDA数据库中描述的248例替加环素相关性不良反应，在2011年发现有替加环素相关Stevens-Johnson综合征发生。孙薇等[24]报道1例77岁男性患者，头孢哌酮舒巴坦钠、替加环素联合氟康唑抗感染治疗，停用头孢哌酮舒巴坦钠2天后，颈部躯干及四肢红色斑疹继续增多，局部出现水泡，最大直径约3～5cm，伴有破溃脱屑，并逐渐增大融合，请皮肤科会诊，考虑为重症药疹，停用替加环素，并用丙球冲击治疗，同时予抗过敏治疗，患者皮疹逐渐好转。

李萍[25]分析2013年3—8月收治的23例重症药疹患者临床资料，发现抗菌药物是主要致敏药物，年龄、接受治疗时间、内脏受累程度、血白细胞、空腹血糖、白蛋白、AST、ALT均与预后相关。目前认为药疹的发生是一种免疫应答反应，当机体的免疫系统受到外源性或内源性抗原刺激后，体内的淋巴细胞能够识别抗原分子，并发生活化诱导，进而表现出一系列的免疫反应。我们分析替加环素及其体内代谢物能刺激活化诱导免疫应答，从而引起药疹。

2 不良反应的防治策略

替加环素引起胰腺炎在性别上存在差异，女性风险高于男性。因此我们建议，严重感染需要使用替加环素者，特别是女性患者，如出现恶心、呕吐、腹痛等症状时应监测血清淀粉酶和脂肪酶，必要时进行腹部CT扫描。一旦发生胰腺炎，应立即停药，禁食直至急性炎症的症状和体征消退，静脉给予足够量液体以防止低血容量血症和低血压，并给予相应的对症治疗。

对于替加环素引起凝血功能障碍，我们建议在严重感染使用超常规替加环素的时候，应注意监测凝血功能以及出血情况，尤其是女性肾功能不全的高风险患者。如发生凝血功能障碍，应立即停药，维生素K及氨甲环酸对症处理后，重症患者可考虑输注红细胞悬液及血浆。

替加环素引起重症药疹病应强调综合治疗，除停用药物外应加强营养和支持，维持水、电解质和酸碱平衡是治疗基础；早期、足量、规则使用激素，必要时可使用免疫球蛋白，并加强皮损和口腔护理，保持相对无菌环境，降低感染率与使用低致敏性、有效抗生素同等重要。

对于替加环素引起的其他一些不良反应相对不是很常见如低血糖、肝功能异常及肾功能异常等，但是其严重性需引起注意。总之，临床使用过程中密切观察患者尤其是需长时间或者高剂量应用替加环素，重症患者、女性、高龄体弱者、肝肾功能不全、合并用药较多者等，发现不良反应及时停药并对症处理。

［1］Noskin GA.Tigecycline：a new glycylcycline for treatment of serious infections［J］.Clin Infect Dis，2005，41（suppl 5）：S303-314.

［2］Gilson M，Moachon L，Jeanne L，et al.Acute pancreatitis related to tigecycline：case report and review of the literature ［J］.Scand J Infect Dis，2008，40（8）：681-683.

［3］Emmanuel O，Christian E，Robbert van M，et al.Tigecyclinerelated pancreatitis：a review of spontaneous adverse event reports［J］.Pharmacotherapy，2013，33（1）：63-68.

［4］Steinberg WM.Acute drug and toxin induced pancreatitis［J］. Hosp Pract，1985，20（5）：95-102.

［5］Elmore MF，Rogge JD.Tetracycline-induced pancreatitis［J］. Gastroenterology，1981，81（6）：1134-1136.

［6］Gotfried MH，Rodvold KA，Cwik M，et al.An open label clinical evaluation of tigecycline（TGC）concentrations in selected tissues and fluids［J］.Clin Pharmacol Ther，2005，77 （S2）：98.

［7］Pieringer H，Schmekal B，Biesenbach G，et al.Severe coagulation disorder with hypofibrinogenemia associated with the use of tigecycline［J］.Ann Hematol，2010，89（10）：1063-1064.

［8］Rossitto G，Piano S，Rosi S，et al.Life-threatening coagulopathy and hypofibrinogenaemia induced by tigecycline in a patient with advanced liver cirrhosis［J］.Eur J Gastroen Hepat，2014，26（6）：681-684.

［9］Sabanis N，Paschou E，Gaviilaki E，et al.Hypofibrinogenemia induced by tigecycline：a potentially life-threatening coagulation disorder［J］.Infect Dis，2015，4（10）：747-750.

［10］Corvec S，Aubin GG.High-dose tigecycline-associated alterations in coagulation parameters in critically ill patients with severe infections［J］.Int J Antimicrob Ag，2015，45（4）：84-95.

［11］Zhang Q，Zhou SM，Zhou J.Tigecycline treatment causes a decrease in fibrinogen levels［J］. Antimicrob Agents CH，2015，59（3）：1650-1655.

［12］杨焕芝，宋沧桑，李兴德，等.替加环素致全血细胞减少不良反应1例［J］.中国医院药学杂志，2015，35（3）：277-278.

［13］Maximov N，Zanon D，Verzeqnassi F，et al.Neutrophils engraftment delay during tigecycline treatment in 2 bone marrow-transplanted patients［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2013，35（1）：e33-37.

［14］Magnus vS，Jan S，Anders L，et al.Effects of tigecycline and doxycycline on inflammation and hemodynamics in porcine endotoxemia：a prospective,randomized，and placebo-controlled trial［J］.Shock，2015，43（6）：604-611.

［15］Kant R，Chandrasekaran S，Munir KM，et al.Tigecyclineinduced severe hypoglycemia in a patient with type 1 diabetes［J/OL］.Endocrine Reviews，2013，34（3 Suppl 1）. [2013-06-15].http：//press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/endomeetings.2013.DGM.8.SAT-766.

［16］李昱霖，梁志欣，王彬，等.替加环素不良反应回顾性分析［J］.中国药物应用与监测，2014，11（2）：111-114.

［17］Laszlo L，Zsófia O，Ismael M，et al.Phase 3 study comparing tigecycline and ertapenem in patients with diabetic foot infections with and without osteomyelitis［J］.Diagn Micr Infec Dis，2014，78（4）：469-480.

［18］李娜，李瑞，麦叶，等.替加环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌感染26例疗效观察［J］.海南医学，2014，25（17）：2519-2521.

［19］Ellis-Grosse EJ，Babinchak T，Dartois N，et al.The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skinstructure infections：results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam［J］.Clinical Infectious Diseases，2005，41（Supol5）：S341-353.

［20］陈细秀，周笑芬，全清霞，等.ICU多重耐药菌感染患者应用替加环素治疗的不良反应监护［J］.护理学报，2012，19 （11A）：59-61.

［21］Kaori K，Toshiyuki S，Akiko T，et al.Adverse event profile of tigecycline：data mining of the public version of the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System［J］.The Pharmaceutical Society of Japan，2012，35 （6）：967-970.

［22］吴冰，陈世耀.替加环素致肌酐水平升高1例［J］.中国药物应用与监测，2014，11（4）：253-254.

［23］ Meagher AK，Ambrose PG，Grasela TH，et al.The pharmakinetic and pharmadynamic profile of tigecycline［J］. Clin Infect Dis，2005，41（5 suppl）：s330-340.

［24］孙薇，文仲光.替加环素致重症药疹1例［J］.临床肺科杂志，2015，20（1）：187-188.

［25］李萍.重症药疹的临床特征、致敏药物及预后相关因素的回顾性分析［J］.中国医药导报，2014，11（15）：118-120.

（收稿：2015-08-06 修回：2015-08-19）

·学术探讨·

1浙江省诸暨市人民医院神经内科（诸暨311800）；2浙江省立同德医院药剂科（杭州310012）

石佳娜，Tel：13003685331；E-mail：shijjnn@126.com