慢性中性粒细胞白血病1例报道

黄 菊 韩艳霞 王宙政 胡蓓莉 陈丽花

·临床报道·

慢性中性粒细胞白血病1例报道

黄 菊 韩艳霞 王宙政 胡蓓莉 陈丽花

慢性中性粒细胞白血病；临床报道

慢性中性粒细胞白血病（chronic neutrophilic leukemia，CNL）是一种发病率极低的慢性血液系统疾病，属于造血干细胞恶性克隆性增生性疾病，主要表现为成熟中性粒细胞水平持续升高，脾脏肿大，血清VitB12水平升高，血尿酸水平升高，中性粒细胞碱性磷酸酶水平升高，BCR-ABL融合基因阴性，Ph染色体阴性。至今为止，文献报道过的慢性中性粒细胞白血病不超过150余例，其诊断及治疗均十分困难，根据临床症状，需排除类白血病反应、炎症感染及其他慢性骨髓增殖性疾病后方可诊断[1]。其发病率低，诊断困难，在此将我科收治的1例CNL患者作一简要报道。

1 病例介绍

患者男性，78岁，因“心慌乏力伴胸闷咳嗽半个月，发热1周”入院，既往有“慢性支气管炎、2型糖尿病”病史，自诉平时病情控制平稳。当地医院查血常规示“血白细胞计数（WBC）65.95×109/L，血中性粒细胞计数（N）48.91×109/L，血红蛋白（Hb）47g/L，血小板（PLT）458×109/L，平均红细胞容积（MCV）122.1fL，平均红细胞血红蛋白量（MCH）43.1ρg，平均血红蛋白浓度（MCHC）353g/L”。头颅及胸部、全腹CT检查示颅内未见明显异常，支气管炎伴右下肺局限性肺气肿，两肺纤维灶，血吸虫性肝硬化，巨脾。生化示：血糖7.4mmol/L，谷丙转氨酶75U/L，白蛋白35.2g/L，血尿酸526.6μmol/L，乳酸脱氢酶589IU/L，叶酸2.0ng/ mL，维生素B12＞2000ρg/mL，铁蛋白563.6ng/mL，促红细胞生成素浓度487mIU/mL，中性粒细胞碱性磷酸酶阳性率90%，积分300分。肝炎系列、肿瘤系列、甲功全套、溶血全套、ANA、ENA、ANCA均阴性。入院后予以抗炎、输血治疗后复查血常规示：WBC 68.97×109/L，N 51.74×109/L，Hb 62g/L，PLT 443×109/ L。进一步行骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，粒：红比为2.7：1，粒系增生活跃，局部位置原始细胞可见，红系增生活跃，巨核系统增生活跃，其中原始粒细胞占2%，早幼粒细胞1%，中性中幼粒细胞32%，中性晚幼粒细胞9%，中性杆状粒6%，中性分叶粒占15%，酸性中幼粒2%，巨核细胞总数606个，其中颗粒巨核细胞110个，产板巨核细胞490个。JAK-2 V617基因位点突变阴性，PML-RARa长型、短型均阴性，AML-ETO基因阴性，BCR-ABL融合基因阴性。染色体示正常男性核型。骨髓活检病理报告示：骨髓增生性肿瘤，其中B淋巴细胞反应性增生，骨髓造血成分占90%，脂肪占10%，粒系增生活跃，以中晚幼及以下阶段细胞为主，未见明显幼稚前体细胞异常定位，红系增生大致正常，以中晚幼阶段细胞为主，巨核细胞数量增多，以分叶核细胞为主，胞体大小不等，未见病态造血；巨核细胞数量增多，以分叶核细胞为主，胞体大小不等，核分叶多少不等，淋巴细胞易见，灶状分布，少量浆细胞散在分布，局灶纤维组织增生（约5%)；组织化学染色：网织纤维（+），局灶（++），铁染色（-），Masson染色局灶胶原纤维增生；免疫组织化学染色：CD34阳性指数约2%，MPO、CD235a部分细胞阳性，CD61巨核细胞阳性，CD20部分淋巴细胞阳性，CD3少量散在细胞阳性。流式细胞免疫表型示：以CD45/SSC设门，检测20种单抗，检测到原始细胞比例偏高，占有核细胞2%，R5群中性粒细胞比例增高，占有核细胞的71.3%，在SSC-H位置上稍低，提示其中的很少部分为幼粒细胞。外周血涂片示：中性分叶核粒细胞占76%（幼稚粒细胞增多，可见空泡），淋巴细胞占18%，单核细胞占4%，幼稚粒细胞2%，偶见原始细胞，未见泪滴样红细胞。结合多部门的检测报告及患者病情，排除类白血病反应、炎症感染、肿瘤等疾病。最终诊断：慢性中性粒细胞性白血病，遂予以羟基脲片口服治疗，后白细胞及血小板水平逐渐下降，治疗2周后复查腹部CT提示脾脏较前有明显缩小，提示治疗有效，目前随访中患者病情平稳。

2 讨论

根据2008年WHO血液造血系统恶性肿瘤分类系统[2]，慢性中性粒细胞白血病属于骨髓增殖性肿瘤中的一类，起病缓慢，老年人多发，与慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）及类白血病反应有很多相似之处，且在既往的实验中没有发现特异的分子生物学标记，其诊断属于排除性诊断。与CML鉴别点在于：CNL主要表现为中性分叶核粒细胞增加，无嗜碱性和嗜酸性粒细胞增多现象，骨髓细胞学检查示中性粒细胞增生为主，原始粒细胞及早幼粒细胞所占比例不高，中性粒细胞碱性磷酸酶阳性率及积分均明显升高，无特征性Ph染色体及BCR-ABL融合基因阳性表达。而类白血病反应多有严重感染、恶性肿瘤、中毒、大量失血、溶血等基础疾病，一般无脾脏肿大及维生素B12水平升高，外周血片多以中性杆状和分叶粒细胞居多，可见中毒性颗粒，骨髓增生明显，碱性磷酸酶稍有增高，原发病去除后病情可得到控制。

CNL主要表现为持续的、成熟的中性粒细胞增多、脾脏肿大、骨髓粒细胞增生。诊断标准：白细胞增多＞25×109/L，其中＞80%均为中性粒细胞，原始或幼稚细胞＜10%（骨髓）或＜1%（外周血），无不典型增生或病态造血及单核细胞增多，BCR-ABL融合基因、PDGFRA、PDGFRB、FGRF1基因均阴性，根据最近修订的WHO分型标准CSF3R突变应作为其诊断标准之一，而不是一个排除性诊断，CSF3R有望成为CNL的重要分子生物学标志[3]。CSF3R、SETBP1、CALR等基因的突变检测应作为CNL的诊断常用检测标志物[4-5]。本例患者因为我院未开展CSF3R的检测项目，未检测上述相关基因，但按照2008年WHO诊断标准符合CNL诊断。如能进一步行CSF3R等基因突变检测将使内容更完整，依据更充分。

CNL是一个发病率极低的恶性血液病，未检索到统一的标准治疗方案。另因该病多见于老年人，患者恐难以耐受强烈化疗，因此多常规采用口服化疗药物或小剂量静脉化疗。随着认识的深入及分子生物学的研究进步，相信随着CSF3R等突变基因的检出，能为分子靶向治疗提供有力依据[5]。本例患者选用羟基脲片口服化疗，用药2周后白细胞下降、脾脏缩小，提示治疗有效，但远期预后还有待进一步随访观察。

［1］肖志坚.骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤：开启分子诊断新时代［J］.中华血液学杂志，2014，35（5）：385-386.

［2］Tefferi A，Thiele J，Vardiman JW.The 2008 World Health Organization classification system formyeloproliferative neoplasms：order out of chaos［J］.Cacer，2009，115（17）：3842-3847.

［3］Elliott MA，Tefferi A.Chronic neutrophilic leukemia 2014：Update on diagnosis，molecular genetics，and management ［J］.Am J Hematol，2014，89（6）：651-658.

［4］Cui Y，Li B，Gale RP，et al.CSF3R,SETBP1 and CALR mutations in chronic neutrophilic leukemia［J］.J Hematol Oncol，2014，15（7）：77.

［5］Otgonbat A，Zhao M.Current strategies in the diagnosis and management of chronic neutrophilic leukemia［J］.Chin Med J（Engl），2014，127（24）：4258-4262.

（收稿：2015-07-26 修回：2015-08-28）

浙江省嘉兴市第二医院血液科（嘉兴 314000）

黄菊，Tel：13967342418；E-mail：huangjumail@126.com