营养与青春期性发育

郭盛，　李嫔



性早熟专栏

营养与青春期性发育

郭盛，李嫔

200062 上海，上海交通大学附属儿童医院内分泌科

【摘要】青春发育期是人生躯体和性发育的重要阶段，营养是影响青春发育启动和维持的重要因素之一。无论胎儿期、婴儿期、还是幼儿期和儿童期，任一阶段的营养状态都有可能影响到日后的青春发育和维持。生命早期营养缺乏儿童，日后罹患性早熟及其他非感染性疾病的风险明显增高。低出生体重儿如果在婴幼儿期已经实现了生长追赶，青春期后阴毛早现、多囊卵巢以及代谢综合征的患病风险显著增高。另外，膳食营养结构及饮食质量也是影响儿童青少年性发育的重要因素。青春期的一些特殊饮食困难问题，如神经性厌食、神经性贪食等可能对性发育的正常进程产生不利影响。本文结合最新文献报道就营养与青春期性发育问题做简要评述。

【关键词】性发育；营养；青春期；肥胖；宫内发育迟缓；儿童

青春期是第二性征发育、体格发育和智力发育的关键时期，同时也是人生观、世界观形成的重要时期。青春期发育是一个精密而有序的生理过程，受遗传、神经内分泌、环境等诸多因素调控[1]。近年来，随着社会经济发展和营养状况的改善，儿童青少年的青春期发育在全球范围内呈现明显提前的趋势，同时与之相关的心理、生理问题也日益突出，并受到社会各界的广泛关注[2]，以青春期生理、病理、心理问题为研究对象,青春期医学甚至已经成为一门独立的新兴学科。在众多参与青春期性发育的因素中，营养因素因其可控、可改变的属性而备受重视。研究认为，儿童期营养状态在性发育启动环节中居重要地位。一方面充足营养是青春期性发育启动的必要因素之一，另一方面青春期又是肥胖、厌食等营养问题的高发阶段[3]，调查显示约25%的青春期性发育变异可以用营养问题解释[4]。本文结合最新文献报道，就不同年龄段营养状况，不同膳食结构对性发育启动的影响以及青春期特殊营养问题简要评述如下。

1不同年龄阶段营养状况对青春期性发育的影响

1.1胎儿期营养对青春期性发育的影响宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)是胎儿期最常见的营养问题之一，最近几十年越来越多的研究证据表明，IUGR与女童青春期发育提前或青春发育时间正常但进展迅速相关。一项来自瑞士的大样本研究显示，女性小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)青春期发育年龄较正常出生体质量者显著提前[5]。SGA女孩月经初潮年龄平均提前约5个月左右，青春发育启动时身高平均矮4 cm左右。另外，对有IUGR史的青春期女童子宫卵巢形态学的研究发现，其发生多囊卵巢综合征、不孕不育以及其他代谢性疾病的风险显著增加[6]。胎儿期营养对男性发育的影响与女性有所不同，现有证据无法证实SGA与男性青春期性发育启动时间有联系，仅有少量报道认为SGA男童性发育年龄可能会延迟。对孕期试验性营养不良大鼠子代性发育的研究发现，雄性子代小鼠没有明显的发育提前，但发育前期血糖及胰岛素均显著升高，存在明显胰岛素抵抗[7]。也有研究认为孕期胎儿营养可能对男童日后青春期性激素表达产生不利影响，研究显示SGA男童青春期前卵泡刺激素呈高水平表达，但抑制素B的表达水平则偏低。SGA男童隐睾、尿道下裂、青春期睾丸体积偏小的发生率增高，母亲孕期抽烟的SGA男童成年后不育、精子功能下降以及睾丸癌的患病风险显著增加[6,8]。目前，有关胎儿期营养对青春期发育影响的确切机制尚不十分清楚，现有研究结果仍存在争议。有研究认为胎儿期是性器官分化形成的最重要阶段，这一时期环境营养因素的不利影响可能造成胎儿生殖系统直接损伤，从而影响其后续的青春期发育，也有研究认为孕期胎儿营养对性发育的影响主要与代谢紊乱导致的代谢综合征有关[8]。对性发育相关信号分子及调控通路的研究强烈提示，宫内营养不良但在儿童期能够实现生长追赶者，青春期发育往往提前，同时日后罹患非感染性疾病的风险也增加。瘦素(Leptin)和神经激肽B(Kisspeptin)及其受体的激活是调控能量代谢及性发育启动的重要通路，生命早期营养因素可能通过影响上述因子相关基因的表观遗传，参与青春期性发育的调控[4,8]。动物实验研究证实孕期营养对后代性发育有影响，但存在性别差异。无论是采用低蛋白饮食或子宫动脉结扎的方式造成实验动物胎儿营养不良，还是采用高脂饮食诱导怀孕母鼠胎儿营养过剩，两者均可以导致后代子鼠性发育异常的风险增高[9]。总之，孕期营养不仅影响胎儿的出生体质量，还可能通过影响能量代谢、影响性发育相关信号分子的表达参与对青春期性发育的调控。1.2婴儿及儿童期营养对青春期性发育的影响营养摄入是影响生长和体脂储备的重要因素，与儿童身高及性发育启动关系密切。有证据表明婴幼儿期过度肥胖对生长模式及性发育模式均产生不利影响[10]。同高出生体重儿类似，婴儿期体质量增速明显者初潮年龄较其他儿童提前。动物实验研究显示，给予低出生体质量子鼠高营养饮食，使其在婴儿期实现追赶生长，会增加青春期超重、体脂过度以及 Leptin抵抗的风险。相反如果追赶生长没有实现，子代动物成年后体质量、体脂含量以及 Leptin与正常动物无差别[11]。抑制婴幼儿期追赶生长可以逆转糖耐量受损和肥胖。对非洲低收入地区2 352名儿童的随访发现，即使是短暂的体质量追赶(0～1岁)仍会对青春期性发育年龄及成年后体质量指数产生显著影响，研究显示短暂体质量追赶与青春期皮下脂肪、体质量指数以及初潮年龄显著相关[12]。与消瘦者相比肥胖儿童青春前期生长速率、骨龄增长更快，而在青春发育后的生长突增期，肥胖儿童生长速率则明显低于其他儿童。肥胖儿童生长激素分泌水平较正常儿童偏低，青春前期肥胖儿童生长增速为非生长激素依赖型。肥胖儿童青春前期生长增速可能与 Leptin、胰岛素水平、肾上腺源雄激素、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor，IGF-1)、IGF结合蛋白1以及生长激素结合蛋白的表达水平增高有关。除代谢因素外，婴幼儿期营养可通过影响青春期前性激素表达参与性发育启动的进程。有证据表明肥胖女童性早熟以及雄激素增多症的风险显著增加[13]。而在男性，婴幼儿及儿童期过度肥胖与性发育启动的关系则不确切，有研究认为婴幼儿期过度营养促进性发育年龄提前，但也有研究结论持相反意见[12，14]。

随着近几年性早熟发病率明显增高，同时肥胖症发生率也呈明显增高的趋势，有专家即提出性发育需要“临界体重”的概念。确实早在二十世纪初，瑞典专家即报道,在从发展中国家收养移民女孩移至比利时，近三分之一的会出现性早熟，针对这一现象进行研究，证实这些女童先前以低蛋白、低热卡、蔬菜为主的饮食，在移民之后，改为高能量、高蛋白的饮食，饮食结构的改变引起了营养状态的改善，进一步导致了体质量增加，体质量指数增加，促进了青春期的启动[15]，说明营养状态及饮食结构的改变对性发育的启动可能起了重要作用。同时动物实验也显示，大鼠的青春期启动受体质量和摄食影响，体质量低、摄食减少则引致青春期延迟，而闭经的雌猴在增加营养后，体内脂肪增加，体质量指数增加，可使卵巢周期性变化恢复正常[16]；临床上消瘦营养不良的女性常出现闭经，当营养恢复，体质量恢复后，月经周期也可恢复正常。本科室既往的研究证实雌鼠哺乳期及青春前期营养状态是决定下丘脑KiSS-1神经元激活的关键，哺乳期及青春前期营养过剩可促进下丘脑KiSS-1神经元提前激活，并进一步促进促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，GnRH)神经元激活，从而发动性发育[17-18]。

2膳食结构及营养素对青春期发育的影响

流行病学研究表明，膳食营养与儿童青少年的青春期发育存在相关关系，各营养要素对青春期发育产生的影响存在差异，饮食结构是否合理，营养要素是否均衡对青春发育至关重要[19]。研究显示母乳喂养与人工喂养婴儿相比，成年后肥胖的发生率显著降低，母乳喂养女婴在婴儿期体质量增长平稳，人工喂养者在婴儿早期往往体质量和身高增长增速，相比母乳喂养者人工喂养婴儿青春前期乳房早发育的风险更大[20]，推测母乳的营养结构较配方奶粉更符合幼儿发育的需求。研究证实不同营养素对性发育的作用存在差异，5～6岁时摄入动物蛋白过多，青春期进入生长加速期的年龄平均提前0.6年，同时初潮/变声的年龄也显著提前。相反，3～4岁过度摄入植物蛋白与月经初潮年龄以及变声期提前关系不密切[21-22]。女孩摄入过多的大豆异黄酮可使青春期发育年龄延迟，而膳食纤维摄入对男女性发育启动年龄均无显著影响。饮食营养质量差，营养质量指数低的儿童进入青春发育期的平均年龄较饮食营养质量指数高的儿童早0.4年，在排除身体组分(如肥胖、超重)等代谢因素影响后，饮食质量对青春发育的影响仍然显著[23]。国内学者对儿童青少年总体膳食质量与青春期发育关系研究认为，儿童青少年的膳食总体质量与青春期发育存在一定程度的负相关，且膳食质量对女孩青春期发育的影响作用更大；研究也发现水果奶类可能是青春期发育提前的保护因素，而含糖饮料则属于危险因素[24]。

3青春期与营养相关的特殊问题

青春期是世界观、人生观形成的重要时期，这一时期往往是儿童青少年心理、行为问题的高发阶段。在国内与营养相关的问题主要以不良饮食行为习惯为主，青少年群体中不健康三餐行为、不健康零食、不健康饮料非常普遍，这些不健康的行为习惯是造成青春期儿童青少年营养失衡的重要因素[25]。

3.1青春期神经性厌食神经性厌食是指患儿有意严格限制进食，主观上主动极度限制进食量，甚至拒绝进食为主要特征的一种进食障碍性疾病。可造成身体的极度消瘦或极度营养不良，严重时甚至威胁生命。神经性厌食主要发生于青少年女性，在西方发达社会的青少年中非常常见，是导致青少年主动性营养不良的重要病因之一。近年来随着社会经济文化的发展，受西方价值观影响，国内青少年群体中厌食症的患病率也呈增长趋势[26]。神经性厌食可导致神经内分泌激素紊乱，研究发现神经性厌食患者生长激素呈高分泌状态，在一定程度上导致外周生长激素抵抗，进而引起IGF-1的合成和分泌降低，使IGF-1对生长激素的负反馈抑制作用受损，从而引发生长、发育、能量代谢等一系列问题。神经性厌食患者Leptin水平低下，下丘脑-垂体-性腺轴受抑制。黄体生成素和卵泡刺激素的基础水平以及对GnRH的应答显著受损，无法完成正常的性发育启动以及维持青春期性发育正常进程，从而导致青春期发育停滞、闭经等症状。尽早恢复营养供应可以逆转营养不良对神经内分泌调控的不利影响，使下丘脑-垂体-性腺轴以及生长激素IGF-1功能恢复，从而维持正常的生长发育[27-28]。

3.2青春期贪食症儿童青少年时期处于生理心理上从儿童向成人的过渡期，极易产生焦虑烦躁情绪，由焦虑导致的进食异常在青春期并不少见[29]。来自芬兰的一项针对36 549名青少年的调查发现儿童青少年心理问题与性早熟相关，性早熟儿童青少年中抑郁、焦虑、暴食等问题明显增多[29]。贪食症是一种不可控制的多食、贪食，属于饮食行为障碍性疾病。贪食行为常在深夜、独处或无聊时由沮丧和愤怒的情绪所诱发，患者常无法自制地暴饮暴食直到腹胀难忍。暴食后虽暂时得到满足，但随之而来的罪恶感、自责及失控之焦虑感又促使其利用不当方式清除已吃进之食物。女童贪食症与月经提前、早期性经验相关。男童中首次遗精年龄对暴食行为是保护效应，但早期性经验与暴食行为相关。另外一项针对57名青春期女性厌食或暴食患者的调查发现，初潮年龄在厌食和贪食患儿中没有显著差别，在贪食症患者中月经初潮年龄较正常更早，但在厌食症患者与正常人群中没有显著差别,但如果厌食症患者达到严重营养不良以及体质量指数降低明显时则会出现闭经。对待性问题的态度上厌食者较暴食者更消极，厌食症患者的约会经验及对待异性约会的热情较暴食者更低[30-31]。

综上所述，营养参与调控青春期发育的进程及相关疾病的病理进程，是影响青春期性发育的重要因素之一，必须引起足够的重视。从胎儿、婴儿到儿童期，任何一个阶段的营养不良问题均可能影响日后青春期发育的进程，必须给予足够重视。调整膳食结构，提高饮食质量是预防儿童青少年期营养问题的重要措施之一。重视儿童青少年营养问题，并及早给予干预措施对减少或控制青春期发育异常问题具有积极意义。

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(本文编辑：刘颖)

Nutrition and puberty onset

GUOSheng，LIPin.

DepartmentofEndocrinology,ShanghaiChildren'sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200062,China.

【Abstract】Puberty is an essential stage of physical and sexual development in life. Nutrition is one of the most important factors affecting pubertal development onset and maintenance. Nutritional status during fetal, infancy, childhood and prepubertal period has a significant effect on puberty development and maintenance. Children with early nutritional deficiency not only are likely to suffer from sexual precocity but also show an increase in their risk of developing non-infectious diseases in later life. The low-birth-weight infants who have achieved growth catch-up in infancy and childhood period are at a higher risk of developing premature pubarche, polycystic ovary and metabolic syndrome. In addition, nutritional structure and diet quality are also important factors affecting sexual development in children and adolescents. Some dieting problems during adolescence, such as nervous anorexia and bulimia nervosa, may have bad effect on the normal sexual development. On the basis of the latest literature reports, this paper makes a brief review on the problems related to nutrition and pubertal development.

【Keywords】Sexual development;Nutrition;Puberty;Obesity;Intrauterine growth retardation;Children

作者简介：郭盛(1971-)，男，医学博士，主治医师。研究方向：小儿内分泌疾病的诊治 通讯作者：李嫔，E-mail：lipin21@126.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.001

【中图分类号】R725

【文献标识码】A

【文章编号】1674-3865(2016)03-0249-04

(收稿日期：2016-05-09)