结缔组织疾病继发间质性肺疾病合并肺真菌感染临床分析

柳毅 吴智慧 梅同华



·短篇论著·

结缔组织疾病继发间质性肺疾病合并肺真菌感染临床分析

柳毅1吴智慧2梅同华3

结缔组织病； 侵袭性真菌感染； 间质性肺疾病； 糖皮质激素； 免疫抑制剂

结缔组织病(connective tissue diseases, CTD)包括许多种疾病，如红斑狼疮、硬皮病、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎/多发性肌炎及血管炎等。间质性肺病多发生于CTD中，其中早期表现为肺泡炎，而晚期则表现为弥漫性肺间质纤维化，出现蜂窝肺，病程终末期可出现呼吸衰竭，其发生率和病死率较高。目前这2种疾病的治疗多以糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，因其可以导致机体免疫功能下降，导致机体条件致病菌如真菌的发生，患者在间质性肺疾病的基础上发生肺部真菌感染，临床及影像学表现无特异性，加重了疾病的早期诊治困难。本研究探讨CTD合并间质性肺疾病合并侵袭性肺部真菌感染(invasive pulmonary fungal infection, IPFI)的临床表现、病原学特征、影像学特征、易感因素、治疗和预后，旨在为疾病的早期诊治提供依据。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析我院2007至2013年在呼吸内科住院诊治的CTD患者24例，男性10例，女性14例，发病年龄45.80岁，平均发病年龄(39.0±13.7)岁，从发病到确诊的间隔时间11～29 d，平均间隔时间为21 d。其中干燥综合征12例，类风湿性关节炎7例，系统性红斑狼疮3例，混合性结缔组织病2例，合并间质性肺疾病中以寻常性间质性肺炎20例，非特异性间质性肺炎4例；肺部真菌感染为白色念珠菌6例、曲霉菌15例、光滑念珠菌2 例及克柔念珠菌1例。所有患者均符合2008年欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC/MSG)的“侵袭性真菌病修订定义”[1]。患者主要临床症状有，咳嗽24例，咳痰l7例，其中咯血痰5例，畏寒7例，胸痛6例，乏力15例，呼吸困难17例，发热14例，最高体温在37.4～39.6 ℃。体征：17例病变区呼吸音下降， 24例闻及湿罗音和/或 痰鸣音，24例可闻及双下肺爆裂音，口咽部可见豆腐渣样白苔附着，不能擦净或擦之可见黏膜破损、出血者10例，拉丝样白色粘稠痰者 5 例。

二、病原菌检测方法及确定标准

病原菌检测方法: 清晨碳酸氢钠液配合生理盐水漱口2次后深咳痰,取第二口痰标本送细菌室检测。确定病原菌标准:连续 3 d 取晨痰, 置于无菌器皿中 30 min 内送检。培养前进行革兰染色涂片检查, 如每一个低倍视野中 WBC>25 个，而上皮细胞<10个即为合格痰标本。标本接种于沙保弱培养基培养，培养出真菌进行纯分离和鉴定。连续 3 次深部痰培养为同一种真菌，同时参考肺组织炎症病理改变，病灶中找到真菌孢子或菌丝，或组织培养真菌阳性，计为结果阳性。

三、诊断方法

24例患者中，血培养阳性2例，经支气管镜肺活检病理确诊2例，支气管镜下防污染毛刷刷检涂片提示真菌12例，支气管镜肺泡灌洗液培养提示真菌3例，痰培养细菌学确诊5例。结果显示：肺部真菌感染为白色念珠菌6例、曲霉菌15例、光滑念珠菌2 例及克柔念珠菌1例。

四、统计学方法

所有病例数据使用SPSS17.0软件进行统计分析。

结 果

一、一般资料

1. 实验室检测：血沉(ESR)升高者21例(90%)，为(45.8±19.2)mm/1 h，血清白蛋白(ALB)下降11例，平均为29.8 g/L，C反应蛋白(CRP)升高为17例，平均为8.5 mg/L，白细胞下降8例，动脉血气是血氧(PaO2)降低为13例，二氧化碳分压(PaCO2)降低为8例，肺功能示限制性通气功能障碍21例，弥散功能减低21例。

2. 影像学表现：寻常性间质性肺炎影像学表现为：双肺基底部及胸膜下病变为主，可见小叶间隔及小叶间质增厚，呈蜂窝样改变，同时少数可见牵引性支气管扩张；非特异性间质性肺炎影像学表现为：双肺下野出现网状阴影，呈对称性；24例病例中，CTD合并真菌影像学表现：3例出现右下肺叶基底段不张、1例左下肺叶不张、1例右肺中叶内侧段不张，支气管镜刷检检查及活检提示真菌感染；14例表现为双肺多发大小不等、沿支气管管血管束分布的斑片状稍高密度灶，边界欠清晰，以肺野外带多见，2例出现右上肺叶空洞，空洞壁较薄，内壁欠光滑，外缘模糊不清，并可见下肺有少许胸腔积液，3例出现单个较大结节，结节中央密度较高，外缘可见磨玻璃样改变。

二、治疗与随访结果

所有患者确诊后均接受抗真菌药治疗。6例念珠菌给予氟康唑抗真菌治疗2周，后口服序贯治疗使用氟康唑口服治疗。15例曲霉病患者确诊后，7例给予卡泊芬净静滴抗真菌治疗2周，后给予伊曲康唑胶囊或口服液序贯治疗；4例给予伏立康唑静滴抗真菌治疗2周，后给予伏立康唑片序贯治疗，另4例确诊后即给予伏立康唑或卡泊芬净治疗6～13 d，后因呼吸衰竭而自动出院或死亡。另2例光滑念珠菌及1例克柔念珠菌给予伏立康唑静滴抗真菌治疗2周，后给予伏立康唑片序贯治疗。24例患者给予治疗后20例好转，4例死亡，20例治疗好转出院患者回家继续口服治疗并定期门诊随访，随访5～8月不等，复查胸部X线或胸部CT提示病灶吸收好转，真菌药物疗程为59～104 d。症状缓解时间为(16.2±4.3)d，胸部CT复查病灶好转时间为(21.2±3.6)d。

讨 论

弥漫性CTD多由于机体免疫功能紊乱，机体产生自身抗体，从而导致多系统功能损害。CTD多于发病后3～10年侵犯肺部，导致肺部继发出现纤维化如小叶间隔增厚、磨玻璃样改变、蜂窝肺等，目前CTD和间质性肺疾病多采用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，使机体免疫功能进一步下降，易出现各种继发性感染如真菌感染。真菌多为条件致病菌，可存在于正常人体各种组织中如口腔、鼻黏膜等，在人体免疫力低下时可致异常繁殖而发病。CTD合并间质性肺疾病患者继发肺部真菌感染时，容易误诊为间质性肺疾病急性加重，而给予大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，因而加重患者的病情。

在本组疾病中，我们发现常见的感染诱因是长期应用广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂等[2]。Perkhofer等[3]的研究认为糖皮质激素联合免疫抑制剂的使用是其危险因素。其原因可能为糖皮质激素及免疫抑制剂可以抑制细胞免疫功能，减少免疫球蛋白和补体的生成，从而导致患者的抗感染免疫功能下降，发生感染机会增大。本组数据中所有患者均使用糖皮质激素和/或免疫抑制剂，使用时间为5～29月。长期应用抗生素后,强力的抗菌药物在杀灭致病性细菌的同时,也会显著杀灭或抑制人体内正常菌群,造成体内菌群失调，随后对抗生素不敏感的真菌迅速繁殖并侵袭机体,极易引发真菌感染。本组数据中所有患者均使用广谱抗生素治疗时间为11 d～29 d。除此之外，我们还注意到低蛋白血症也是一个重要诱因。血浆白蛋白既是维持机体内环境的重要成分，又是参与机体免疫所必需的物质，同时血清白蛋白是评估营养状况的主要指标,故白蛋白的减少使机体免疫功能下降，易致真菌感染[4]。本组资料中有11例患者有低蛋白血症。血清白蛋白为23～29 g/l，占病例数的45.8%。同时有研究显示，白细胞尤其是中性粒细胞下降可以导致肺真菌感染[5]，本组资料中有8例患者有白细胞尤其是中性粒细胞下降，占病例数的33.3%。有研究显示血沉、CRP、血小板减少与疾病的预后有一定相关性[6]。本组数据中有4例患者死亡或自动出院，其血沉、CRP均较高。

当患者继发间质性肺疾病时，肺部可见胸膜下或双下肺可见小叶间隔增厚，网格状改变或磨玻璃样改变，或者蜂窝肺等表现；念珠菌肺炎主要表现为双肺中下野小斑片状或不规则片状影，以肺亚段和肺小叶渗出为主；曲霉菌感染表现为空洞内实变影，部分表现为斑片状渗出影和结节或肿块状，典型影像学表现为空气新月征即空洞内实变球形影。当合并肺部真菌感染时，从影像学上很难与间质性肺疾病加重相鉴别，极易误诊为间质性肺疾病急性加重。

随着抗生素的常规不规范使用及糖皮质激素及免疫抑制剂的使用，肺部真菌感染呈上升趋势, 病死率较高[7]。目前临床常用的抗真菌药物有氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑、米卡芬净等。氟康唑抗菌谱广,毒性低，半衰期长,口服吸收生物利用度高达 90%，其在痰液中药物浓度与血浆浓度相近，适合于治疗肺部真菌感染。本组中有6例使用氟康唑抗真菌治愈；卡泊芬净系棘白菌素类抗真菌药物[8]，主要通过非竞争抑制真菌细胞壁中的β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁葡聚糖的合成，从而产生抗真菌活性。卡泊芬净对念珠菌属和曲霉属具有广谱抗菌活性，同时由于寒战、发热和肝肾功能损害等不良反应较少，故可用于肾功能不全的患者。本组中有3例患者因严重肾功能不全给予卡泊芬净治疗好转而未出现肾功能损害加剧等表现。有研究显示两性霉素 B脂质复合体，治疗深部真菌病的疗效与两性霉素 B相似, 其不良反应发生率低于两性霉素[9]，未见肾功能损害和血钾异常等，但是本组患者未采用其治疗。

CTD继发间质性肺疾病合并肺部真菌感染由于其临床及影像学表现不典型，容易出现误诊误治，延误病情，临床需要尽量避免危险因素，严密观察、仔细查体，积极完善相关检查，综合评估病情，积极治疗原发病，预防感染、给予免疫球蛋白等[10]，及时合理给予抗真菌治疗。

1 De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive funsal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections. Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Disease Mycoses Study Group(EORTC/MSG) Consensus Group[J]. Clin Infeet Dis, 2008, 46(12): 1813-1821.

2 裘昊曼, 宣丹旦, 邹和建. 系统性红斑狼疮合并感染130例回顾性分析[J]. 中华风湿病学杂志, 2009, 13(6): 390-393.

3 Perkhofer S, Lass-Florl C, Hell M, et al . The Nationwide Austrian aspergillus registry：a prospective data collection on epidemiology, therapy and outcome of incasive mould infections in immunocompromised and /or immunosuppressed patients[J]. Int J Antimicrob Agents, 2010, 36(6)：531-536.

4 寿璐, 周建英. 慢性阻塞性肺疾病合并糖尿病患者肺部真菌感染病原学及易感因素分析[J]. 中国微生态学杂志，2010，22(7)：637-639.

5 Li Y, Xu W, Jiang Z, Gao Y, et al. Neutropenia and invasive fungal infection in patients with hematological malignancies treated with chemotherapy: a multicenter, prospective, non-interventional study in China[J]. Tumour Biol, 2014, 35(6): 5869-5876.

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7 王素枝, 牛拥, 军张娟. 肺部真菌感染中抗真菌药物应用调查分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志：电子版, 2014, 7(2)：68-69.

8 侯锐钢, 李明利, 赵瑾, 等. 卡泊芬净治疗47例恶性血液病患者侵袭性真菌感染[J]. 白血病·淋巴瘤, 2010, 19(6): 371-373.

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(本文编辑：王亚南)

柳毅，吴智慧，梅同华. 结缔组织疾病继发间质性肺疾病合并肺真菌感染临床分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(5)： 545-547.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.018

200233 上海交通大学附属第六人民医院呼吸内科1324100 浙江省江山贝林医院急诊科2400010 重庆医科大学附属第一医院呼吸内科3

柳毅，Email: liuyi830401@126.com

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2015-08-07)