小胶质细胞在中枢神经系统创伤后的双重作用及调控机制
2016-01-23党圆圆张洪钿徐如祥
党圆圆 张洪钿 徐如祥
小胶质细胞在中枢神经系统创伤后的双重作用及调控机制
党圆圆 张洪钿 徐如祥
小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，在脑或脊髓创伤后的神经炎症反应中起关键作用。神经系统损伤后小胶质细胞可提供神经保护因子，清除细胞碎片并调控神经修补过程。而另一方面，小胶质细胞会产生高水平的促炎及细胞毒性介质从而阻碍CNS修复，促使神经元失能及细胞死亡。小胶质细胞的双重特性可能与其损伤后的表型及功能反应有关。本综述探讨近年来有关脑和脊髓损伤后小胶质细胞活化表型的研究，以及小胶质细胞在神经元、血管、少突胶质细胞生长及再生中的可能发挥的作用。并简述已知的调控表型转换的分子机制，着重探讨可以影响小胶质细胞活化状态的治疗途径。了解小胶质细胞表型调控机制有助于我们增加神经系统损伤恢复的知识，并提供新的治疗策略。
小胶质细胞；中枢神经；创伤
一、神经炎症反应与小胶质细胞概述
神经炎症反应是许多神经退行性病变的重要病理基础，在神经系统创伤后的神经退变中也发挥重要作用[1]。作为CNS固有免疫反应的主要介质，小胶质细胞在神经炎症及神经创伤后的二次损伤中发挥重要作用。近年来，人们认识到小胶质细胞在脑和脊髓创伤后具有双重作用，一方面促进组织恢复，另一方面导致神经退变。小胶质细胞通过吞噬作用清除细胞碎片，并释放神经生长及抗炎因子而减轻神经损伤，促进组织修复。然而很明显，小胶质细胞高度活化状态可释放高水平的促炎因子及细胞毒性物质，从而造成神经元失能及细胞死亡[2]。神经系统损伤后，活化的小胶质细胞及浸润的巨噬细胞具有异质性。大体可分为促炎的M1型细胞及具有免疫抑制作用的M2型细胞。关于这种“M1/M2”范式的研究越来越多，其目的都是探讨小胶质细胞的双重作用并研究其调控机制。
二、小胶质细胞在正常神经系统中的来源和功能
小胶质细胞占成人神经系统细胞总数的十分之一，是脑和脊髓固有免疫系统的主要组成成分。其一直被视为神经系统内的巨噬细胞。然而近期的一些研究发现小胶质细胞与循环中的单核细胞在很多不同[3]。原基分布图分析发现成年小胶质细胞来源于E8.5-9.0期间离开卵黄囊的原始胚胎祖细胞，经原始血流进入神经管。它们定位到CNS中，获得了祖系特异的基因表达并分化为成熟小胶质细胞，小胶质细胞的发育依赖于Pu.1和Irf8转录因子[4]，非骨髓来源的巨噬细胞所依赖的Myb和CSF1转录因子。另外，小胶质细胞受CSF-1受体（CSF-1R）及IL34调节，最近转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGFβ）也被确定是一个关键的分化因子，从E14.5开始发挥作用[3]。在一生中卵黄囊来源的小胶质细胞与循环血中的单核细胞各自独立，小胶质细胞在健康CNS中可以自我更新保持一定数量，可能来源于CNS中的祖细胞小胶质和脑内巨噬细胞表达许多寻常的蛋白标记物如CD11b和CX3CR1[5]，然而最近的转录组学分析发现小胶质细胞具有独特的分子信号。与循环血中的单核细胞及其他发源于原始卵黄囊的位于特定组织中的巨噬细胞均不同。这种小胶质细胞特异性的基因簇，包括p2yr12、Tmem119、Tgfbr1、Fcrls、Offml3等[3]，现已被用来精确地鉴别小胶质细胞与巨噬细胞及单核细胞。
直至不久前人们仍认为正常大脑中的多分枝的小胶质细胞是静息且无活力的，但更精准的在体成像学研究表明小胶质细胞具有高度的活性，其不断地重复伸展、回撤和重新构造的循环，随时监视其周围环境内稳态的破坏。这种生理学特性使小胶质细胞能巡视脑部微环境并清除蓄积的代谢产物或细胞吞噬后的组织碎片。不仅是维持CNS内稳态，小胶质细胞还具有调节细胞死亡，突触清除、神经再生及神经元监视等活性，从而在神经系统发育，突触可塑性及成年个体的学习能力等起重要作用[6]。这样，最新研究表明小胶质细胞改善神经环路及连接，有助于神经可塑性。所以除了在CNS损伤与疾病中的应答，小胶质细胞在正常神经系统的塑造方面也扮演着积极的角色[7]。
正常神经系统中，小胶质细胞清除细胞碎片，但不会改变其分枝状的表型。与此相对的是在损伤或感染应答中，小胶质细胞活化而在形态及基因表达上明显改变。与外周细胞相似，小胶质细胞表达病原体识别受体如Toll样受体和Nod样受体，然后对病原体相关的分子模式及损伤相关的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）产生应答。后两者是CNS中神经元及其他细胞损伤的产物[8]。它们还表达损伤后神经元释放的一系列其他受体，包括腺苷三磷酸、谷氨酸盐、生长因子及细胞因子。小胶质细胞是抗原递呈细胞，与T淋巴细胞相沟通，一经活化则上调细胞表面标记物如MHCⅡ及CD86，以及黏附分子和补体受体。将小胶质细胞维持在正常生理状态的关键是CNS的免疫抑制效应。在正常大脑中神经元表达大量免疫抑制蛋白，起着“关”信号的作用，与特殊小胶质细胞受体配对以维持其非活化状态。这种神经元-小胶质信号机制包括曲动蛋白-CX3CR1，CD47-CD172a/SIRPα，CD200-CD200R1等。另外，神经元、星形胶质细胞及小胶质细胞在局部释放的可溶性因子如神经营养因子，抗炎性细胞因子及前列腺素等也促使小胶质小细胞保持一种“监视”状态。
三、小胶质细胞的活化
目前已知小胶质细胞在神经系统中的活化有明显的异质性。巨噬细胞在非神经组织有显著地可塑性，可使它们在暴露于病原体及组织损伤时能有效地对环境信号做出应对并改变其表型及功能[9]。这一过程称为巨噬细胞极化，是固有免疫中的适应性反应。巨噬细胞有两种明显的极化状态，称为M1及M2，分别代表着巨噬细胞功能性活化谱系的两端。这个活化谱系中包括1个M1及3个M2极化亚型，即M2a，M2b和M2c，其各有相应独特的功能及表型标志物。小胶质细胞的多重活化表型是一个相对较新的概念[10]，而我们不能假定外周巨噬细胞的表型及功能可以直接套用到CNS中的小胶质细胞中。实际上，最近研究指出刺激导致的小胶质细胞的转录适应性与巨噬细胞的M1或M2适应性并不一致[3]。然而尽管它们在个体发生学上有所不同，小胶质细胞仍有极化为“M1样”和“M2样”活化表型的能力，而它们在神经系统损伤及修复过程中的作用尚未被充分认清。
小胶质细胞与巨噬细胞对促炎分子如细菌脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）或 TH1细胞因子，干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）发生反应，形成经典的M1样表型，从而产生高水平的促炎细胞因子（IL-1β，IL-12，TNF-α），趋化因子（CCL2，CXCL9，CXCL10）以及活性氧（reactive oxygen species，ROS），这些是宿主防御的要素[9,10]。M1样表型标志物包括CD16、CD32、CD86、iNOS和MHC II，M1样活化与细胞吞噬、铁限制所致的病原体杀伤力、吞噬体酸化及ROS释放有关。许多例子中，M1样反应具有保护性，且会在损伤或病原体清除后而下调；但失控的或过度的M1样活化可以通过促炎因子及神经毒性介质的释放造成细胞毒性，这些毒性介质能引发小胶质细胞介导的神经退变恶性循环。而辅助性 T2（helper T cell，Th2)细胞因子如IL4和IL13刺激小胶质细胞及巨噬细胞可诱发 “替代性的”M2a样改变，它与寄生虫免疫、T2细胞募集、组织修复和生长刺激有关。M2a极化型细胞除可产生抗炎细胞因子（IL10）外，还上调多种表型标志物如CD206，arginase1，Ym1，Fizz1，抑制NFκB异构体并增加清道夫受体以加强吞噬作用。小胶质/巨噬细胞在IL-10、糖皮质激素存在时或吞噬了凋亡细胞后，还会采纳一种 “去活化”的M2c样表型，该表型在炎症反应下调后可帮助组织重塑和基质沉积。M2c极化细胞上调等的表型标志物包括CD163、CD206、Sphk-1及TGF-β。最后，小胶质/巨噬细胞在暴露于免疫复合体及TLR配体时还会采纳一种中间化的M2b样亚型，M2b具有促、抗炎双重作用，且与记忆免疫反应（B细胞转化补充为Treg细胞）有关。M2b表型兼具M1（CD86、MHCⅡ），和M2（IL-10high，IL-12low）细胞的特点。T细胞受M2b巨噬细胞刺激后偏向Th2反应[11]，这说明M2b可能是M2反应的整体调节者。
各极化状态的表型标记物已在体外模型系统中确定，而体内实验中定义特异性标志物难度更大，需要不同的环境及组织特异性刺激来驱动极化[12]。在神经系统损伤或神经退行性病变中小胶质细胞及浸润的巨噬细胞通常表现为混合表型，这表明其天然的可塑性及在应对局部环境信号及炎症环境变化时产生复合活化表型的能力[9]。很明显，M1-M2范式是一个过于简单化的模型，它只描述了活化状态的两级，然而仅根据有关神经系统创伤小胶质/巨噬细胞亚型的有限资料，这种M1样与M2样的分类法已经为探究局部小胶质及浸润的巨噬细胞的损伤-保护双重作用，以及探索新治疗策略确立了一种研究框架。
四、创伤性脑和脊髓损伤后的免疫反应
CNS损伤后数分钟内就出现强烈的神经炎症反应。它由复杂的分子及细胞炎症反应过程所介导。为研究这些事件的时间轮廓，人们采取了动物模型、人类手术活检、尸体解剖标本以及患者血清及脑脊液标本[13]。无论是否穿通伤，各种类型的损伤均会在核心区造成瞬时细胞死亡（原发伤），破坏后的细胞释放DAMPs，通过模式识别受体向其他局部及浸润的免疫细胞释放信号，损伤处星形胶质细胞、小胶质细胞及受损的神经元分泌细胞因子及化学因子。这些免疫介质活化了损伤处的小胶质细胞及星形胶质细胞，并经损伤急性期破坏的血脑屏障募集外周免疫细胞。
中性粒细胞是CNS后最早聚集于脑或脊髓的外周细胞，它们试图通过吞噬作用清除细胞碎片。然而中性粒细胞还因释放毒性介质如ROS而造成进一步组织损伤[14]，实验发现TBI后的中性粒细胞浸润在损伤后1 d达到高峰，随后各种白细胞类型在损伤后3 d达到高峰。单核细胞在局部化学因子（CCL2、CCL5及CXCL10）促进下聚集于受损神经组织，一旦进入脑它们便分化为巨噬细胞。目前根据其表面表达的化学因子受体CCR2和CX2CR1将单核细胞分为两个亚群：CCR2+细胞代表 “炎症”单核细胞 （CD11b+CD45hiCCR2+ Ly6Chi），而CX3CR1细胞代表 “巡逻”单核细胞 （CD11b+ CD45hiCX3CR1+）[15]。其中炎症单核细胞被优先募集于CNS损伤。它们在损伤后3 d的损伤区占主导地位[16]。树突状细胞（dendritic cells，DCs）、T淋巴细胞及NK细胞也在此时期被募集，但相比单核细胞其数目甚少。DCs及T细胞在TBI后的病理生理功能尚未确知，但T细胞的不同亚型确实能调解局部免疫反应向加重或保护方向发展[17]。在此时间框架中脑局部胶质细胞高度活化。损伤区周边星形细胞激活并上调胶质纤维酸性蛋白，产生细胞因子及化学因子，从而造成更多的局部小胶质细胞及外周免疫细胞的活化和募集。
小胶质细胞活化后从多分枝状转化为变形虫样，其形态上与募集外周血的巨噬细胞无法区分。它们分泌促炎细胞因子及自由基，产生神经元毒性并造成损伤后神经退变。这样，CNS损伤后的炎症反应就十分复杂，许多相关分子及细胞事件参与其中，促进局部小胶质细胞、星形细胞活化，招募外周免疫细胞，破坏神经元。在这种复杂的组织损伤环境中确认M1和M2样小胶质及巨噬细胞的贡献及功能作用绝非易事，值得高兴的是，一些相关的关于表型反应的实验研究已经开始。
五、CNS损伤后的M1与M2样反应
M1与M2样小胶质/巨噬细胞理应共同作用实现一种配合默契的免疫反应，清除细胞碎片，促进修复及组织重建。从而使创伤成功愈合，促进损伤后内稳态形成。然而临床及实验研究均表明慢性持续性的M1样表型可在一次中等水平或重复轻度 TBI后持续数月至数年之久[18-20]，而仅有非常有限的组织修复功能，特别是在中重度损伤后。
脊髓损伤和缺血性脑损伤的实验研究表明，在损伤处，大多数小胶质细胞及募集的巨噬细胞具有M1样及M2样混合表型。但M2样反应是暂时性的，在损伤后1周左右主导表型即向M1样迁移[21,22]。损伤处占主导的M1样细胞吞噬活性降低，分泌促炎及神经元毒性介质的能力提高，从而加剧损伤。而且，M1样巨噬细胞可能通过上调一种抑制轴突再生的硫酸软骨素蛋白多糖而损伤轴突重建机制。
类似的M1、M1样活化动力学适用于TBI，控制性皮层撞击损伤（controlled cortical impact injury，CCI）造成的局部脑挫伤造成局部组织广泛破坏，小胶质活化（CD11b+/CD45low），同时，在损伤后24 h内，强劲而迅速的中性粒细胞（CD11b+/ CD45+/Ly6G+）和炎症性单核细胞 （CD11b+/CD45hi/CCR2+/ Ly6Chi）会浸润到损伤皮层[16]。使用流式细胞术分析M1及M2样活化表型标志物可发现小胶质细胞活化反应的双峰模式，在损伤后7 d为第1个峰，以CD206+/CD45low/CD11b+的M2样活化为特点，而在损伤后28 d则是以CD86+/CD45low/ CD11b+的M1样活化为特点的第2个高峰[23]。组织学研究结果证实了这种时相变化，暂时性的CD206+M2样活化作用在CCI后5 d达到高峰，而后转变为以CD16/32+M1样活化作用为主的阶段，并伴随白质损伤这些资料表明在CCI急性和慢性期小胶质细胞和/或巨噬细胞的活化亚型是不同的[24]。
最近利用转基因小鼠模型的药理研究为局部小胶质细胞与浸润的单核细胞对CNS损伤后M1/M2样极化作用贡献的比较提供了重要信息。Morganti等[25]使用CX3CR1GFP/+ CCR2RFP/+报告基因的小鼠，用来研究TBI所致的CCR2+单核细胞在脑中聚集的时间动力学。由于小胶质细胞在静息或CNS损伤后都不表达CCR2，故该模型可以明确区分外周炎性单核细胞（CCR2RFP/+）和局部小胶质细胞（CX3CR1GFP/+）。CCl2是CCR2的同源配体，根据外科切除标本、TBI患者脑脊液检测结果，发现其表达在脑外伤后数小时明显上调，动物实验结果也与此相符[26]。使用基因敲除小鼠评估 TBI后CCL2/CCR2信号的功能效应发现，CCL2或CCR2缺失会改善神经功能及病理学转归。与野生型小鼠相比，CCL2-/-小鼠经受闭合颅脑损伤后神经功能保留较好，病灶较小，星形细胞与F4/80+巨噬细胞聚集也较少。同样的，CCL2-/-小鼠较野生型对照组在经受CCI后损伤范围减小，促炎基因表达降低，损伤皮层处巨噬细胞（CD45hiCCR2+and F4/80+cells）浸润减少[27]。该模型在损伤后8周后还可见小鼠在水迷宫测试中的认知表现的提高及海马神经退变的减轻。使用CCR2拮抗剂同样可改善实验性TBI的预后。当给重力砸伤TBI大鼠高剂量CCR2抑制剂RS504393后，其早期细胞凋亡减轻，水迷宫认知功能测试结果改善。最近Morganti等[25]使用CX3CR1GFP/+CCR2RFP/+小鼠的CCI模型评估了一种新的CCR2拮抗剂（CCX872），表明预先给予该试剂可减少CCI后巨噬细胞（CD45hiCCR2+F4/80+cells）的快速聚集CCR2拮抗剂还能促进TBI后认知功能恢复，预先给予CCX872的小鼠在损伤后28 d的放射臂水迷宫的表现有所提高。该团队还发现CCR2+巨噬细胞在CCI后浸润大脑，相继表达M1标志物，而后为 M2a，最后为 M2c标志物。这种CCI后脑内CCR2+巨噬细胞的M1/M2样活化反应与CNS以外的创伤修复巨噬细胞的破坏性反应类似，具有促炎和蛋白水解作用的巨噬细胞在损伤后迅速积聚，随后产生具有创伤愈合功能及抗炎作用的巨噬细胞然而[28]，在TBI聚集的CCR2+巨噬细胞最终体现为上调了促炎的M1样细胞，使其在晚期发挥神经毒性。而CCR2拮抗物明显减轻了这种促炎过程并能改善长期功能预后[25]。Hsieh等[16]的一个研究也很有趣，他们使用一个带有M2型巨噬细胞（eYFParginase1；YARG）报告基因的小鼠模型，用来观测CCI后浸润的巨噬细胞亚型的作用，并发现浸润损伤组织的Arg+巨噬细胞至少还分化成两种亚型，且表达着不同的趋化因子。对TBI后浸润到脑组织的Arg+和Arg-巨噬细胞各亚型的基因表达分析表明它们并不能区分为真正的M1或M2样转录模式，而是采取了复合的分子表型，而随着损伤后时间推移，巨噬细胞亚型的比例也在变化。上述最后两个研究强调了TBI后巨噬细胞反应的可塑性，并指出损伤局部微环境中刺激因素的变化是如何使其表型与功能发生变化的。
现有的多数关于CNS损伤后M1/M2样亚型的研究均采用了有明显组织破坏/缺损及大量细胞渗透的局部TBI模型，另有少数为脊髓损伤模型[22]。了解到这一特点很重要。另外，如中线液压打击脑损伤（mFPI）这样的弥漫性神经损伤模型也能够造成慢性小胶质细胞活化，其具有M1样特点但无明显巨噬细胞浸润成分[29]。弥漫性脑损伤后约4 h IL-1β和TNFα在皮层及海马短暂增加，72 h后回归基线，与假手术组相比，损伤组大量小胶质细胞与损伤后24 h表达M1样标志物（IL-1β，iNOS，CD14）及M2标志物（arginase1）。在30 d后的慢性期单个小胶质细胞的MHCⅡ表达还有增加，这种“致敏”的表型可造成对二次免疫打击如LPS的过度炎症反应，该作用自数周持续到数月，并与抑郁样行为相关。在弥漫性脑损伤后，皮层与海马小胶质细胞的形态有微妙变化，一个研究发现mFPI后大鼠S1BF区的小胶质细胞出现一种棍棒样形态并延轴索呈列车样排列，这些细胞参与DBI后环路重建，但尚未明确它们属于伤害性（M1样）还是有益的（M2样）反应。有趣的是，棍棒样小胶质细胞在体外模型系统中具有神经保护作用[30]。
其他影响M1/M2极化的因素包括损伤程度，位置主要是在白质还是灰质，以及年龄。缺血性损伤模型表明，缺血核心区小胶质/巨噬细胞的表型与缺血半暗带的表型不同。例如，M2样标志物Ym1与CD206仅在核心区的变形虫样细胞表达，而CD16/32（M1样标志物）除表达于上述细胞外，还表达于缺血半暗带内分枝状的细胞内。有趣的是，Ym1在局灶TBI中表达还有区别，它高表达于皮层挫伤区内不表达CD68的变形虫样细胞中，但也表达于皮层下区的分枝状细胞中[31]。另外小胶质细胞表型随组织类型而变化，与灰质相比，白质中的小胶质细胞从M2到M1的表型转化更加迅速。所以，损伤强度及部位明显影响CNS损伤后小胶质细胞形态及表型的变化。不同程度、不同损伤模型及区域的小胶质细胞的功能仍待进一步研究（如：局灶与弥漫性损伤的对比）。
随年龄增加，小胶质细胞形成一种高度炎症化或致敏状态，致敏小胶质细胞的炎症标志物和介质的表达基线上调，活化及形成促炎（M1样）状态的阈值降低，对免疫刺激后的炎症反应扩大。小胶质在老年脑中致敏可造成认知障碍，突触可塑性下降及神经退变加速[32]。许多关于老年脑小胶质细胞表型变化的研究证实年龄增高整体造成促炎（M1样）基因表达增加，替代（M2样）基因表达减少.然而最近一项应用直接RNA测序的研究发现老年脑中致敏小胶质是M2极性的，高龄使小胶质表型偏向于神经保护状态。有趣的是，从早期与晚期AD患者尸体解剖的前额叶与小脑标本的表型研究发现，早期AD标本表型向M1偏斜，而晚期则向M2a偏斜[33]。由于结论不一，且脑内小胶质表型与功能作用的分析具有复杂性，判断年龄对CNS损伤及退行性变中小胶质细胞表型的作用仍需进一步研究。尽管如此，当老年小鼠（24个月）遭受CCI后，它们与年轻小鼠（3个月）相比会在大脑皮层及海马产生更加强烈的神经炎症反应，这与神经退变及较差的预后有关。高龄小鼠小胶质细胞向局造型激光损伤迁移的速度更慢，而在损伤灶停留的时间延长。在表型上，高龄TBI小鼠M1样基因表达（IL-1β，iNOS，TNF）明显增加，M2样基因表达则似乎失控：许多M2样基因明显上调（arginase1，Ym1），其他则下调（Fizz-1，TGFβ，IL-4Rα）[31]。IL-4Rα和TGFβ表达的减弱提示高龄的小胶质细胞M2样表型调节受损，其抗炎通路的反馈敏感性下降。这点被其他研究所支持，如老年小胶质细胞在LPS注射或单纯脊髓损伤 （spinal cord injury，SCI）后的不能上调IL-4Rα[34]，由此使老年小鼠中依赖于IL-4的生成M2a样或促修复的小胶质细胞表型的程序的敏感性降低。
六、CNS修复和再生中小胶质/巨噬细胞不同表型的角色和作用
大量体内和体外实验表明M2极化的小胶质细胞和巨噬细胞具有促进表型特异性CNS修复和再生的作用。所以，更好的理解调节TBI后小胶质/巨噬细胞功能反应的分子机制可以帮助我们找到旨在调节TBI后细胞表型从而改善功能的治疗手段。以下部分我们回顾小胶质细胞/巨噬细胞活化表型的改变是如何影响CNS修复与再生的各个过程的。
1.神经再生
在成年哺乳动物中枢神经系统再生主要发生于海马结构中齿状回的颗粒下层（sub granular zone，SGZ）及前脑的侧脑室室下区（sub ventricular zone，SVZ）。分枝状小胶质细胞是成年动物海马颗粒下层神经区位的主要成分，通过分泌促神经再生的可溶性因子引导神经干/祖细胞 （neural stem cells，NSC）的迁移和分化。脑损伤不仅可诱导成年动物SVZ和SGZ的内源性神经生长，也可诱导非神经生长区如临近损伤的纹状体和皮层的神经生长。然而只有一小部分新生神经元可长期存活，而这主要取决于新生神经元所遭遇的病理环境。
神经炎症反应是病理环境的关键成分，相关细胞的活化状态可决定创伤后神经炎症利于或不利于神经再生如[35]，LPS诱发的炎症使成年大鼠小胶质细胞呈明显的M1样活化属性，严重损伤海马的基线神经再生水平，而给予抗炎药物如吲哚美辛或米诺环素后这种再生水平可获恢复。进一步地，体外试验中LPS刺激后的小胶质细胞或其条件培养基可减少NSC存活并使其不能分化。更多的研究表明M1样小胶质/巨噬细胞产生多种促炎细胞因子，如IFNγ，IL-1β，TNFα，和IL-6，可抑制神经再生。相对的，在共培养系统中，IL-4刺激小胶质细胞后，使其转向M2样表型，可促进NSCs的神经再生。这种作用是通过提高胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）水平实现的，后者是一种与海马增殖及神经元生长有关的细胞因子[36]。小胶质细胞利于成年动物神经生长的作用在许多研究中得到支持，包括NSCs与小胶质细胞共培养，或生长于包含神经营养因子如碱性成纤维生长因子脑源性神经营养因子，神经生长因子等的小胶质细胞条件培养基的体外实验。例如，小胶质细胞和小胶质细胞条件培养基可维持体外培养的源于SVZ NSCs的成神经细胞的构造，否则将因连续培养而丧失。所以，小胶质细胞释放的上述以及其他一些保护性因子（如丝氨酸蛋白酶2）有利于神经祖细胞增殖，成纤维细胞的迁移及将新生神经元整合进成年动物海马SGZ的过程[35]。
TBI增加了NSC在局灶性和弥漫性损伤模型中NSC的增殖比例，而并不增加成年海马的神经生长[37]，另外，TBI促进胶质细胞（星形细胞和小胶质细胞）增殖，这一过程在慢性期十分活跃。这些研究表明TBI在促进NSC增殖的同时活化了脑内固有的修复反应和/或重塑机制。然而，长时间的上调促炎通路会抑制新生神经元向对应区域的功能整合，故而为了成功修复CNS损伤，有必要对内源性神经生长过程给予额外的支持/干预。实际上，许多增加内源性神经再生的治疗方法都可改善成年啮齿类的TBI预后，如TBI损伤区条件性IGF-1过表达可造成SGZ未成熟神经元密度在CCI后10 d明显增加，最终改善了认知功能恢复。说明IGF-1在神经再生中有重要作用[38]，有趣的是，CCI小鼠在慢性期使用笼内滚轮进行了主动运动练习后，M1样小胶质细胞活化明显减低，而海马中IL-10、环磷腺苷效应元件结合蛋白、脑原性神经营养因子和IGF-1水平明显增高，促使SGZ神经再生得到增强，慢性期的认知功能恢复水平得到提高。
2.血管生成
成年CNS脉管系统在生理状态下非常稳定，但在损伤后则活化。成年血管重塑包括成熟内皮细胞的血管生成和内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的血管发生。EPCs位于骨髓和外周血中，在CNS损伤后在血液中动员并在神经组织中积聚，许多能增加血管生成的药物均能改善实验性TBI或SCI的功能预后。
在损伤的脑内血管重塑发生于脑缺血性损伤后数天内的缺血半暗带中，新生血管通常被小胶质就巨噬细胞所包绕，表明活化的小胶质/巨噬细胞可能有利于促进脑缺血后血管新生反应。尽管小胶质细胞在创伤后血管生成和血管修复过程中的表型特异性尚未可知，但已知M2样巨噬细胞对血管修复和创伤愈合起到了关键作用[39]。M2型巨噬细胞通过产生促血管生成因子及生长因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维生长因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）等促进血管生成[40]，两种因子的促血管生成作用均为剂量依赖性，在体外研究中表现出协同作用，他们诱发内皮细胞增殖和迁移及血管发芽。最近研究揭示了血管生成能力增高的分子机制，M2样巨噬细胞通过下调金属蛋白酶组织抑制剂而释放机制金属蛋白酶 9前肽（proMMP9），从而在复杂的病理微环境下促使血管生成及脉管系统修复[40]。重要的是，实验性 TBI后促血管生成因子（VEGF和FGF）的过表达具有神经保护作用，可增加创伤后血管生成及神经生长从而改善功能恢复。
神经系统内皮细胞增生是血管生成的早期步骤。小胶质细胞的活化状态可通过调节M1样细胞因子TNF-α和M2样细胞因子TGFβ的平衡而调控上述过程。此外在体外实验中，将二甲双胍极化的M2型小胶质细胞的条件培养基处理脑血管内皮细胞，可促进血管生成。而且，长时间二甲双胍治疗的大脑中动脉闭塞 （middle cerebral artery occlusion，MCAO）小鼠可增强小胶质/巨噬细胞的M2极化作用，增加血管生成及神经生长，最终改善功能预后。总而言之，体内外实验均提示M2极化的小胶质细胞和巨噬细胞在创伤后血管生成及修复过程中起支持作用。
3.少突胶质细胞生长与髓鞘再生
近期研究表明M2极化的小胶质细胞和巨噬细胞对CNS损伤后有效的髓鞘再生必不可少。实验性多发性硬化后自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）中，在疾病的脱髓鞘阶段有一个从M1到M2显性表型的转变。而复发阶段的特点是M1反应为主而具有免疫调节作用的M2极化作用受到抑制。表型还可调节少突胶质细胞的分化，在体外试验中，M2极化的小胶质细胞的条件培养基可以促进前体细胞分化成成熟的少突胶质细胞。而当EAE小鼠M2极化细胞减少时少突胶质细胞的分化明显减少。这些数据表明M2极化小胶质/巨噬细胞通过驱动少突胶质细胞分化促进CNS髓鞘再生。此外还有更多的的研究支持这些结论并表明小胶质／巨噬细胞表型影响少突胶质细胞的存活。Wang等[41]在一个缺血缺氧的体外模型中发现M1极化的小胶质细胞的条件培养基加剧了糖氧剥夺 （oxygen glucose deprivation，OGD）引发的小胶质细胞死亡。而M2条件培养基则在OGD后对少突胶质细胞的存活力起保护作用。炎症同样影响成人CNS少突胶质细胞，如M1极化的小胶质细胞通过一种依赖TNFα的机制阻断了少突胶质细胞再生,而M2极化的小胶质细胞则没有这种阻断作用，并通过释放IGF-1等作用促进少突胶质细胞形成。综上，最近的研究提示小胶质细胞和巨噬细胞的极化对CNS损伤后少突胶质细胞存活与髓鞘再生具有重要作用。
七、调整M1/M2样表型从而改善CNS创伤后预后的策略及实践
如前所述CNS损伤后局部微环境对小胶质细胞和巨噬细胞的极化状态有关键影响。损伤局部生化环境所产生的细胞外信号驱动表型的转移和细胞功能反应。例如，当在小胶质培养环境中加入缺血神经元的条件性培养基，小胶质细胞即采纳M1样表型，促炎介质（TNFα，NO）产生增多，抑制小胶质吞噬作用，这说明损伤神经元释放了驱动M2向M1表型转移的可溶性因子。损伤微环境中有很多可溶性因子如TNFα，IFNγ和脂质运载蛋白2，可促使M2向M1转移。T细胞亚型同样会渗透入损伤区域而释放受T细胞来源的因子，驱动CNS损伤后小胶质/巨噬细胞表型变化[42]，此外，信号通路的复杂网络，转录因子，表观机制及转录后调节都在控制着小胶质／巨噬细胞极化，包括IRF/STAT/SOCS信号通路，NFκB活化，核受体（RXR，PPARγ,PPARδ）氧化还原信号（Nrf2，HIF-1α，NOX2），组蛋白脱甲基酶及小RNA（miR；miR-155/miR-124）以及其他[9]。这样，损伤微环境的细胞外信号及细胞内分子机制均调控小胶质细胞和巨噬细胞的表型转移。以损伤灶微环境的因子或细胞内传导通路为目标的治疗观点也许能动态地改变TBI后小胶质/巨噬细胞的表型和功能反应，形成新的治疗方法。
针对TBI已有以细胞为基础的治疗，因M2样小胶质／巨噬细胞具有抗炎作用且能促进神经再生与修复，故移植M2极化细胞以抵消M2向M1转移的趋势也许是一种不错的减轻神经退变和促进长期功能恢复的策略。这种途径在CNS损伤模型中的尝试结果不一，一项研究采取将M2巨噬细胞移植入SCI后的成年大鼠的方法，结果炎症属性从M1主导变为M2主导，并产生抗炎因子（IL-10，TFGβ），后者反过来创造出局部微环境，利于残存髓鞘及神经元的救援，并保护了运动功能[43]。然而，在脑缺血研究中，尽管体外模型效果明显，在MCAO后3 d将M2型巨噬细胞移植入大鼠脑缺血灶未在能改善损伤后2周时的组织及功能学预后。至今为止，将M2巨噬细胞移植入TBI模型的效果尚未有人评估，然而，将人骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，MSC）移植入TBI小鼠后可促进强势的M2样极化并改变损伤微环境，结果M2介导的修复反应加强，晚期神经功能恢复改善。这些作用部分由STAT3/NFκB信号介导，因为MSC是通过活化STAT3和抑制NFκB通路而诱导巨噬细胞M2极性反应的[44]。尽管在实验模型中的发现令人鼓舞，我们仍不知道具有可塑性的M2极化细胞在移植入反应性损伤环境后如何反应，该环境中可能包含大量细胞外信号，从而改变或降低免疫抑制反应和损伤修复所必须的M2样特性。CNS损伤后使用细胞转移策略究竟能怎样促进M2介导的神经保护与修复还需进一步研究。
许多药物被证明可改变小胶质细胞与巨噬细胞的M1/ M2样平衡，且能有效治疗CNS损伤。核激素受体PPAR是巨噬细胞M2样表型的主要调节者，PPARγ活化作用使巨噬细胞成为M2样状态，具有广泛的抗炎及组织修复特性，PPARγ活化作用对小胶质细胞有类似作用。由PPAR活化的小胶质细胞可增加对小鼠AD模型的β淀粉样蛋白斑块的吞噬摄取并有神经保护作用。考虑到TBI产生大量髓鞘与细胞碎片，PPAR引导的M2样极化可能利于促进碎片清除。PPAR激动剂在TBI模型中起保护作用，而TBI后给予PPARα受体激动剂非诺贝特可降低创伤后神经炎症反应、氧化应激和脑水肿，改善神经功能。类似的，TBI后使用PPARγ受体激动剂吡格列酮和罗格列酮，可降低创伤后小胶质细胞活化反应并促进抗氧化剂（Mn-SOD）及神经保护分子伴侣（HSP27/70）的表达，减轻神经退变，改善功能[45]。罗格列酮还引发脑内IL-4的表达，具有依赖IL-4的降低年龄相关的M1样小胶质活化的作用。所以，TBI模型中PPARγ激动剂的抗炎和神经保护作用可能部分由M2样小胶质/巨噬细胞极化作用所介导。
小胶质细胞代谢型谷氨酸盐受体5（mGluR5）的选择性活化可能减弱M1样小胶质细胞活化及小胶质介导的神经毒性作用。mGluR5的活化在CNS损伤实验模型中具有强大的神经保护作用,而其激动剂CHPG可减轻TBI后M1样小胶质细胞的晚期活化，作用通过抑制小胶质细胞NOX2实现[46]。有趣的是，NOX2本身被认为是M1样和M2样活化状态的分子开关，它促进前者而抑制后者。最近发现mGluR5的一个正向别构调节剂VU0360172可使LPS或IFNγ刺激后的小胶质细胞再次向M2表型极化。更多的，除了减轻NOX2在活化小胶质细胞的晚期表达外，VU0360172还可调节TBI后的M1/M2样平衡，它能减少 iNOS（M1样标志物）和增加arginase1（M2样标志物）的表达，而以M2样小胶质细胞为主导后可减轻神经退变，改善长期运动功能恢复。VU0360172还对大鼠实验性蛛网膜下腔出血有神经保护作用，机制为上调Bcl-2抗凋亡通路。
巨噬细胞表型转换受表观遗传机制调节例如，IL-4引起巨噬细胞内组蛋白脱甲基酶Jm jd3上调，改变了染色质修饰而促进M2基因表达并抑制M1基因，Jmjd3通过修饰组蛋白H3K27me3，可加强M2样小胶质细胞极化反应，抑制帕金森病模型中的Jmjd2可致小胶质细胞过度活化而加重黑质多巴胺能神经元死亡组蛋白去乙酰化酶（histone deocetylase inhibitor，HDAC）使DNA更紧密的包裹于组蛋白周围，从而阻断了基因转录，对抗促进转录的组蛋白乙酰转移酶活性。许多HDAC抑制剂在TBI后起神经保护作用。Scriptaid是一个Ⅰ/Ⅱ型HDAC的新型抑制剂，即使在TBI后12 h应用，仍能发挥其剂量依赖性神经保护功能而改善晚期功能恢复。另外，Scriptaid还通过促使小胶质/巨噬细胞向M2样表型极化而具有白质保护功能[47]，该功能是通过上调GSK2β实现的，后者通过磷酸化作用使PTEN去活化，启动PI3K/Akt信号通路。依赖GSK3β的M2样表型能发挥抗炎效应，保护少突胶质细胞从而消除白质损伤。所以，抑制小胶质细胞中的HDACs可通过GSK3β/PTEN/Akt改变M1/M2样平衡，并提供一种促进TBI后组织和功能恢复的新型治疗方法。
许多其他药物也用于改变急性CNS损伤后小胶质/巨噬细胞的M1/M2样极化，包括调节内源性大麻素系统的药物，CB2反向激动剂，α7烟碱样乙酰胆碱受体激动剂，骨形成蛋白内源性拮抗剂，CCR2拮抗剂等[25]。因此，鉴于M2样极化的小胶质／巨噬细胞在促进表型相关的CNS损伤修复的地位，改变小胶质细胞和/或巨噬细胞表型和功能的药物有很大发展前景。
八、改变小胶质/巨噬细胞表型的治疗策略的展望
CNS损伤后的广谱抗炎治疗很少成功转化到临床应用[2]，部分反映出小胶质细胞M2样有益作用的不足。似乎有效地组织修复需要M1样和M2样功能同时存在，并包括表型间的协同转化，连续性炎症反应、增殖期和重建期的细微调节[12]。不分时间地将M1向M2表型转换的方法值得警惕，因为在修复过程早期M1样反应具有重要地位，在CNS损伤后M1样小胶质细胞的额外效用还需进一步发现。由于小胶质细胞在雕塑神经环路和突触重建中具有积极作用，不难理解M1样小胶质细胞同样具有在CNS损伤早期将细胞碎片从突触清除的能力。所以，当寻求调节M1/M2样表型的治疗策略时，为促进有效的组织修复必须特别重视极化状态转换的时机，以求将M2样增强效应精准化，避免长期免疫抑制效应和适应不良的修复过程。已经发现M2样巨噬细胞驱动的短暂促炎反应后的长程修复过程会导致纤维化和其他异常修复，这是因为arginase活性增高明显改变了L-精氨酸代谢过程，产生了更多的鸟氨酸和脯氨酸，激发了畸形生长与纤维化的细胞区域。另外，长期的arginase活性增加导致非耦合的NO产量下降。所以，关键在于在正确的时间，由合适的小胶质/巨噬细胞表型驱动内源性修复路径并避免适应不良。最后，在将啮齿类M1/M2样极化状态转化到人类时应特别留意，许多常用表型标志物如arginase1，Ym1（M2样标志物），在人类骨髓细胞内不表达.，而其他如CD206、CD163则同样表达.所以，仔细选择M2样极化的标志物后，在人类CNS损伤后的小胶质细胞和巨噬细胞中的M2样表型也可以被识别，而具有前景的治疗措施则可应用于临床。
九、总结
根据最近研究，CNS急性创伤后小胶质/巨噬细胞的M1/ M2样极化作用一方面能够促进神经恢复过程，另一方面阻碍CNS恢复、加重组织损伤，导致晚期神经退变。在CNS重建环境中，M2样表型可通过影响神经修复的重要过程如神经发生、血管生长、少突胶质细胞生长和髓鞘再生来提高TBI功能恢复。新的以创伤后神经炎症为作用点的治疗要避免对小胶质细胞活性的广泛抑制，而是要改变不同表型之间的平衡关系，这样才能最大程度促进CNS重建与修复。这一概念被近期的实验研究所证实。因此，发现小胶质细胞表型转化的关键调节机制，从而最大程度改善CNS创伤后功能恢复是未来研究的方向。
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The dual function of microglia and their regulatory mechanisms after central nervous system injury
Dang Yuanyuan,Zhang Hongtian,Xu Ruxiang.Affiliated Bayi Brain Hospital,The Military General Hospital,Beijing 100700,China
Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com
Microglia is the innate immunocyte in the central nervous system,playing an important role in neuroinflammations after brain or spinal cord injury.By providing neurotrophic factors and removing cellular debris microglia can regulate nervous repair.However,high levels of proinflammation and neurotoxic factors produced by microglia hinder the CNS repair,and prompt neuron incapacity and cell death.The dual nature of microglia is related to their diverse phenotypes after injury. In this review,we focus on recent researches about the phenotypes of activated microglia after brain or spinal cord injury,as well as their effects on neurogenesis,oligodendrogenesis,and angiogenesis.The molecular signals controlling the switch of the phenotypes are discussed.We also highlight the possible therapeutic pathways which can change the activation statements of microglia.Better understanding of mechanisms regulating microglia phenotypes may contribute to our knowledge about repair and restoration of the nervous system,and provide new therapeutic strategies.
Microglia;Nervus centralis;Trauma
2016-04-21）
（本文编辑：张丽）
10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.05.011
100700 北京，陆军总医院附属八一脑科医院
徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com
党圆圆,张洪钿,徐如祥.小胶质细胞在中枢神经系统创伤后的双重作用及调控机制[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志, 2016,2(5):305-312.
