结直肠癌对肠壁神经系统影响的研究进展

王雪成葛欣



•综述•

结直肠癌对肠壁神经系统影响的研究进展

王雪成1葛欣2

【摘要】结直肠癌是全球第三大常见的恶性肿瘤，其源发于肠壁粘膜，在癌细胞生长浸润的过程中渐次侵犯肠壁的各层。当结直肠癌细胞侵犯到肠壁神经系统的时候，可能影响肠壁神经系统的结构、形态及其分泌的递质。很多学者希望通过对结直肠癌对肠壁神经影响的研究，来解释患者的临床症状，同时发现肠壁神经系统的破坏也必定引起肠道功能的改变。本文就目前结直肠癌对肠壁神经系统影响的研究现状做一个综述。

【关键词】结直肠肿瘤； 神经系统； 神经递质； PGP 9.5

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤。目前的研究认为，大部分的结直肠癌是由息肉，尤其是腺瘤型息肉发生恶变导致的［1］。腺瘤性息肉起源于肠道腺隐窝中的上皮细胞，逐渐萌生并且向上生长。当上皮细胞恶变后，癌变的细胞会突破基底膜向下侵犯肠壁各层。在肠癌的发生发展过程中，无疑会累及肠神经系统（enteric nervous system，ENS），并出现结构和功能上的变化。这种变化不仅会导致肠道功能的改变，而且也可能作为判断预后的指标。本文将在这两方面做一个综述。

一、ENS简介

ENS由英国生理学家Langley首次发现并为其命名［2］。由神经元和神经胶质细胞共同组成的ENS，其神经元的细胞体主要位于粘膜下神经丛和肌间神经丛中。粘膜下神经丛可分为浅丛和深丛，其神经元多为分泌型神经元，主要支配肠道的粘膜，并与肌间神经丛相互联络。位于环形肌和纵行肌之间的肌间神经丛，通过释放多种兴奋性或抑制性神经递质来控制平滑肌的运动，调节肠道的功能［3］。

根据分泌递质的不同，可将肠壁内的神经元分为胆碱能神经元、肾上腺素能神经元和肽能神经元等类型。胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱，可以刺激肠道平滑肌收缩。而肾上腺素能神经元分泌的神经递质主要是去甲肾上腺素，其作用是引起肠道平滑肌的舒张。肽能神经元能分泌胃泌素和神经降压素，前者可以刺激肠道上皮细胞增生，后者可以促进结肠道粘膜生长［4-6］。由此可见，ENS分泌的肠道神经递质是肠神经功能的重要执行者。

二、结直肠癌对神经元和神经纤维数量的影响

Basel等［7］用蛋白基因产物（protein gene product 9.5，PGP 9.5）对患结肠癌的大鼠肠道标本染色后发现，结肠癌大鼠的粘膜下层内PGP 9.5阳性神经纤维相对密度比正常组明显增高（P=0.01），同样在环形肌和纵行肌层内的PGP 9.5阳性神经纤维相对密度也比正常组增高（P＜0.05）。作者认为，神经纤维相对密度的增加可能是由于神经纤维数量确实增加了，但也不能排除在诱导结肠癌的过程中，诱导剂的作用促使神经纤维数量增加所致。Godlewski等［8］用PGP 9.5对人类肠神经系统染色，发现结直肠癌侵犯的区域其粘膜下神经丛和肌间神经丛的位置发生了改变，引发了推挤效应，并且引起其中的神经元和神经纤维消失。这两篇研究结果矛盾的原因，一方面可能是由于样本种属上的差别，另一方面可能是因为肿瘤发生机制上的不同所致，毕竟动物实验所用的化学诱导剂诱导发生的肿瘤不同于在自然环境下发生的肿瘤。

三、结直肠癌对肠道神经递质的影响

2010年Kaleczyc等［9］应用PGP 9.5抗体和其它相关抗体进行双标记观察发现，当结直肠癌侵犯到粘膜下神经丛和肌间神经丛时，各神经丛中降钙素基因相关肽的阳性神经元数目和神经纤维的密度比正常大肠均明显减低（P≤0.05），由此推断，患者出现的疼痛可能是由于结直肠癌在生长过程中对感觉神经的破坏或者刺激所引起。同时还发现各神经丛内的P物质阳性神经纤维密度也明显减低，作者推测这可能是由于结直肠癌在侵犯过程中，引起神经的破坏，导致分泌P物质的神经纤维减少，最终引起P物质含量的降低。P物质的减少，会抑制肠道的运动和分泌功能，并且影响肠壁血运。

Godlewski J的研究报道显示［10］，当结直肠癌侵犯到粘膜下和肌间神经丛时，各神经丛内分泌神经肽Y的神经元数目和神经纤维的密度比正常结肠均明显减低（P≤0.05），作者推测，神经肽Y的减低可能部分抑制肠道的收缩功能。该作者还研究了血管活性肠肽和垂体腺苷酸环化酶激活肽神经元及其纤维密度的变化。研究发现，虽然血管活性肠肽和垂体腺苷酸环化酶激活肽的神经元数量与对照组相比差异无统计学意义，但两者神经元纤维的密度和对照组相比却明显降低。结合着两种神级递质的功能，可以推测肠道的收缩、舒张以及分泌功能不可避免的会受到影响。

Pidsudko等［11］采用免疫荧光双标记法和酶联免疫法检测大肠癌和正常大肠神经元数量的表达，在实验中发现：采用免疫荧光双标法标记的两者粘膜下神经丛中的甘丙肽神经元数量相差不多，而在大肠癌侵犯的肌间神经丛中，甘丙肽神经元数量比正常组明显增多且差异具有统计学意义（P＜0.05）。但在免疫酶联法中发现，大肠癌组织中甘丙肽的含量低于正常组，且差异有统计学意义。作者认为，这两种结果之间存在明显分歧的原因除了可能由技术和组织标本的差异外，还有可能是因为免疫酶标发不仅仅标记了存在于神经元和神经纤维中的神经肽，也包括了释放到细胞外的神经肽。

肠道神经递质一方面会受到肿瘤细胞的影响，反过来，也会影响着肿瘤细胞的生长。如研究发现，大剂量的胃泌素可以明显刺激肿瘤细胞的生长，而单独的生长抑素可以明显抑制肿瘤细胞的生长［12］。可以看出，肠道神级递质和肿瘤细胞之间的作用是双向的，这种双向的作用能给我们带来什么样的启迪，能否给临床医生治疗结直肠癌患者带来新的治疗方式，值得进一步研究。

四、结直肠癌的嗜神经侵袭现象（perineuralinvasion，PNI）

PNI的定义目前还没有完全统一，大致的概念是在病理标本中肿瘤细胞存在于神经周间隙、神经束膜或神经内膜内［13］。PNI被认为是肿瘤的第五种转移方式，也被认为是结直肠癌重要的不良预后因素［14-15］。

Peng等［16］通过对173例T3N0直肠癌切片进行回顾性分析发现，PNI阳性组比PNI阴性组的局部复发率高2.5倍，经多因素分析显示，PNI是局部复发的独立危险因素。Shin等［17］将PNI定义为癌细胞浸润到肌间神经丛。他们经过对II，III期结肠癌和III期直肠癌患者随访发现，PNI阳性组的预后要比PNI阴性组差，他们认为癌细胞侵犯肌间神经丛，对于预测局部复预测发和远处转移都是一种重要的因素。Hideki等［18］对2845例结直肠癌切片进行分析发现，有肌间神经丛侵犯的病人，其5年无病生存率明显低于无肌间神经丛侵犯的病人，肌间神经丛癌细胞侵犯和传统的TNM分期，血管侵犯以及肠壁外神经侵犯等指标一样，是一种独立的预后因素。

然而，也有不同的报道。Florian等［19］对673例结肠癌患者的病理标本做了细致的研究，并且建立了PNI侵犯严重程度的评分。他们发现，结肠癌PNI患者在673例患者中仅为210例（31.2％），虽然高PNI分值的结肠癌患者5年生存率明显降低，但多因素分析却显示PNI并不是判断预后的独立因素。同时，离体实验发现，和直肠癌细胞以及胰腺癌细胞相比，结肠癌细胞对神经元的细胞亲和力并不强，并且神经元细胞粘附因子低表达，这似乎可以解释结肠癌PNI发生率低的原因。

虽然对PNI的研究还没有定论，但在新版NCCN［20］指南中明确将PNI列为Ⅱ期病人的一个局部复发高危因素。随着研究的深入，PNI的意义也会越来越明了。

五、神经再生对大肠癌预后的影响

新生的血管、神经及炎症因子在肿瘤生长过程起着重要作用。Albo等［21］的研究证实了大肠癌能够诱导神经的再生，并且发现神经再生和患者的预后有一定关联性。他们选取神经密度和直径为神经再生的标志，通过研究发现，高度神经再生患者与无神经再生和低神经再生患者相比，其5年生存率和明显降低，并且局部复发率明显增高。进一步通过多因素分析显示，高度神经再生的患者，特异生存率和无病生存率明显减低。他们再将患者分为淋巴结阴性患者和淋巴结阳性患者两组亚群，在淋巴结阴性患者中高度神经再生者比无神经再生者的5年生存率及无病生存率均明显降低，虽然淋巴结阳性患者组中比较无统计学意义，但也有降低的趋势。Florian等［19］人检测神经轴突的密度，判断癌细胞的神经再生功能，研究发现结肠癌细胞不能刺激神经再生，但直肠癌细胞却能刺激神经的再生。所以作者认为这或许是直肠癌患者其生存率比结肠癌患者低的原因。

综上所述，本文主要阐述了结直肠癌在生长过程中，对肠神经系统影响的研究进展。但目前这些研究，还不能完全解释患者出现的症状。早期结直肠癌缺乏特异性的临床表现，常常被忽视而延误了诊治。随着未来研究的深入，如对肠神经系统功能的进一步认识和早期结直肠癌对肠神经系统影响的研究，越来越多的早期结直肠肿瘤会被重视与诊治，从而降低患者的死亡率，使越来越多患者受益。

参 考 文 献

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（本文编辑：杨明）

王雪成， 葛欣. 结直肠癌对肠壁神经系统影响的研究进展［J/CD］. 中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（3）： 260-262.

The research progress of colorectal cancer′s effect on the intestines nervous system

Wang Xuecheng1，Ge Xin2. 1The Third Department of General Surgery， The First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154007， China；2The Third Department of General Surgery， Heilongjiang Province′s Hospital，Harbin 150036， China
Corresponding author: Ge Xin， Email: gexincom@163.com.

【Abstract】Colorectal cancer is the third most common cancer， which is located in the intestinal mucosa. As the cancer cells grow， they gradually infiltrate all the layers of the intestine. If the intestinal nervous system is involved， the nerve morphology， structure and function is altered， which results in disorders of the intestinal function. Therefore， researches about intestinal nervous system invaded by colorectal cancer might contribute to interpret clinical symptoms and evaluate prognosis of patients with colorectal cancer. In this paper， we provide a brief review of the current researches about the effects of colorectal cancer to the intestinal nervous system.

【Key words】Colorectal neoplasms； Nervous system； Neurotransmitter； PGP 9.5

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.013

基金项目：佳木斯大学研究生科技创新课题（No.LM2015_027）

作者单位：154007 佳木斯大学附属第一医院普外三科1；150036 哈尔滨，黑龙江省医院普外三科2

通讯作者：葛欣，Email：gexincom@163.com

收稿日期：（2016-03-29）