乳腺癌新辅助化疗的研究进展

赵晚君，梅振宇，盛 勇

作者单位： 241000 安徽 芜湖，皖南医学院附属弋矶山医院 甲乳外科



综述与讲座

乳腺癌新辅助化疗的研究进展

赵晚君，梅振宇，盛 勇

作者单位： 241000 安徽 芜湖，皖南医学院附属弋矶山医院 甲乳外科

乳腺癌是一种在肿瘤生物学及临床征象上呈多样性的全身性疾病。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)作为乳腺癌综合治疗的一部分，在局部晚期乳腺癌中的地位已经确立，在可手术乳腺癌治疗中的作用也越来越重要。它可使乳腺癌原发肿瘤及淋巴结转移灶明显缩小，提高进展期乳腺癌的手术切除率，增加乳腺癌保留乳房的机会，获得了至少等同术后辅助化疗一样的疗效，同时可获得体内的药敏试验，其临床疗效可能成为预测治疗结果，指导综合治疗方案制定以及判断预后的重要标志。

新辅助化疗； 乳腺癌； 适应证； 化疗方案； 预后指标

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。在我国，其发病率约占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，并具有逐年上升和年轻化的趋势[1]。随着医学发展，乳腺癌的治疗方式在不断扩展，目前的主要治疗方式有手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)由Frei[2]在1982年最先提出，是针对没有远处转移的乳腺癌患者，在局部手术治疗前进行的全身性、系统性的化学药物治疗[3]。近年来，由于其增加保乳手术率和检测乳腺癌患者系统治疗反应敏感性的优势，使其在临床的应用增多[4]。

1 NCT的适用范围

NCT主要适用于局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)、炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer，IBC)、可手术乳腺癌患者[5]。LABC是指临床分期达到ⅡB～ⅢC期的乳腺癌，因其不具备立即手术的指征，术前予以新辅助化疗可以对其进行降期，以期进行下一步手术治疗或其他放射治疗等。IBC是乳腺癌的一种特殊类型，主要表现为全乳房红肿热痛，其恶性程度较高，预后较差，临床治疗以新辅助化疗为主[6]。可手术乳腺癌是指有保乳意愿但不具备保乳指征的可手术乳腺癌患者。

2 NCT在乳腺癌治疗中的意义

NCT是乳腺癌全身综合治疗中的研究的新进展之一，在乳腺癌治疗中具有重要的意义。第一，NCT可以缩小原发病灶的体积，对乳腺癌进行降期。刘晶晶等[7]研究发现，约50%～70%乳腺癌患者经过新辅助化疗后肿瘤直径可以缩小50%左右，王秦西等[8]对60例局部晚期乳腺癌的研究中显示NCT明显增加手术切除率。第二，NCT可以提高乳腺癌患者的病理完全缓解率(pathological complete response，pCR)并改善预后，提高生存率。乳腺癌患者经过NCT治疗达到pCR状态是乳腺癌治疗中的一个里程碑，令人瞩目。2003年，Mamounes等[9]人报道，在NSABP-18研究中，通过对1 523例乳腺癌患者治疗方式的比较得出，NCT组的临床总缓解率达79%，其中完全缓解(completere-mission，CR)和部分缓解(partialremission，PR)分别达到36%和43%。该研究数据同时得出pCR患者的5年生存率达到85%，而未获得pCR者的5年生存率仅仅为58%，这进一步证明NCT甚至可提高部分患者的生存率。第三，NCT可以提高乳腺癌患者保乳率。NSABP-18研究证实，NCT组的手术保乳率达到68%，明显高于化疗组，并且两组患者术后5年生存率无差异[9]。Al-Azhri等[10]在1 056例晚期乳腺癌新辅助治疗后手术方式的选择中得出，经过新辅助治疗后有107例患者接受了保乳手术。第四，NCT可以帮助临床了解个体对化疗药物的敏感性。通过对NCT疗效的观察，可以直观的判断出乳腺癌患者肿瘤对其所选化疗药物是否敏感，以便及时调整，并为患者制定出最合适的治疗方案，最大限度改善预后，提高患者无病生存率。第五，NCT可以有效遏制体内肿瘤细胞的繁殖。NCT是全身性化疗，化疗药物可以有效杀伤全身肿瘤细胞，一方面可以有效抑制肿瘤细胞的繁殖，另一方面对其转移也可产生一定的遏制作用。

3 NCT的方案

NCT主要以蒽环类和紫杉类化疗药物为主，主要包括蒽环类、蒽环类+紫杉类、蒽环类/紫杉类+曲妥珠单抗、含铂类等各种化疗方案，其中以蒽环类和紫杉类化疗药物为基础药。BEAR等[11]在NSABPB-27研究中表明，AC(阿霉素+环磷酰胺)序贯多西他赛治疗比单独AC治疗的临床完全缓解率(cCR)、总反应率(ORR)均明显提高，并且pCR提高约1倍。尹子毅等[12]、赵广章等[13]在对新辅助化疗的不同化疗方案的疗效的研究中得出，蒽环类联合紫杉类的治疗效果更好，可以提高有效pCR。2015年NCCN指南推荐的NCT方案主要包括TAC方案、AC序贯T方案、FEC序贯T方案。

4 NCT预后的影响因素

目前，临床公认的影响因素主要包括ER/PR受体状态、HER2表达情况及Ki67表达状态[14-15]。ER/PR分别指体内的雌激素和孕激素受体，是制定乳腺癌治疗方案和评价治疗效果的重要指标之一。临床资料表明，ER/PR阴性患者的NCT治疗更敏感，Guarneri等[16]在研究激素受体状态与化疗关系中发现，ER阴性患者化疗后的pCR更高。陈伟财等人[17]通过对143例患者的研究得出ER/PR阴性的乳腺癌患者对化疗更敏感，NCT后获益更多。

HER2是乳腺癌生物靶向治疗的主要指标，临床研究一项荟萃分析表明，HER2阳性患者接受了包含曲妥珠单抗的NCT后可以获得更高的pCR，但是对于未获得pCR的患者具有更高的复发风险[18]。Tanioka等[19]在研究HER2阳性患者接受NCT治疗后的病例缓解率中发现，在HER2阳性的情况下，HR阳性的患者有良好的预后。

三阴乳腺癌是指ER(-)、PR(-)、HER2(-)的乳腺癌，因其缺少内分泌及靶向治疗靶点，预后较非三阴乳腺癌要差。但研究表明，三阴性乳腺癌对NCT更敏感，Sánchez-Muoz等人[20]在对乳腺癌患者不同激素受体和HER2状态下新辅助化疗的剂量的研究中得出，HR和HER2不同表达状态时，经过NCT治疗达到pCR的数据分别为：HR+/HER2-，pCR 9%；HR+/HER2+，pCR 23%；HR-/HER2+，pCR 50%；HR-/HER2-，pCR 56%，P<0.001。国内王丽娜等[21]通过对67例三阴乳腺癌患者的NCT得出相似结果。

Ki67是肿瘤细胞繁殖的指标之一，其高表达提示体内肿瘤细胞的处于繁殖状态，因此NCT的效果会更显著，Sánchez-Muoz等[22]、Miglietta等[23]在不同研究中发现Ki67是乳腺癌NCT后pCR的独立预测因子。国内余海云等[24]、刘新杰等[25]也通过研究发现Ki67可作为临床预测和评估乳腺癌NCT疗效的生物学指标。

以上各种指标只是目前临床上较常使用且经过大量临床验证的，其他诸如细胞凋亡、P53、ADAM8、Cathepsin-D和nm23[26-27]等仍存在较大争议，需要临床进一步论证。

5 NCT存在的问题及展望

NCT作为乳腺癌治疗的一个新的方向，在临床已经引起广泛的关注，但仍存在很多问题及争议。NCT存在的主要问题：第一，NCT的最大优势是可以对局部晚期乳腺癌进行降期处理，降期的同时可能使原来腋窝淋巴结阳性的患者转为阴性，从而影响临床医生对乳腺癌患者预后的判断。第二，NCT在乳腺癌治疗中已经取得非常重要的意义，但是，同样存在治疗无效的情况，对于这一部分患者，经过几个月的NCT治疗，很可能错过了局部治疗时机或延误了治疗，对患者造成严重的不良影响。第三，NCT作为不能保乳治疗患者实现保乳愿望的重要辅助治疗，其临床意义已得到很多临床医生及患者的认可，但是，经过NCT治疗后保乳手术范围仍是一个较大的争议点，有观点认为手术范围应根据肿瘤原发灶大小制定，有观点认为手术范围应根据经NCT缩小后的肿瘤大小制定。第四，有关NCT后获得pCR的乳腺癌患者的后续治疗也是临床关注的重点问题之一，比如，ER/PR阳性的患者在达到pCR后是否应该继续内分泌治疗，肿瘤原发灶较大的患者达到pCR后是否应该放疗等。

虽然，NCT仍存在很多问题，但其在乳腺癌治疗中的价值不可否认。随着医疗生物技术发展，仍有大量的临床研究可以进一步提高NCT的敏感性，降低其副反应，减少其对乳腺癌综合治疗及效果评价的影响。一方面，未来仍需要收集大量资料以确定NCT后的保乳手术的范围，以及达到pCR的患者的后续治疗方案。另一方面，NCT的预后指标的研究仍在进行中，需要研究出敏感性、特异性更好的指标。此外，有关于新辅助治疗药物的选择和方案的制定也是目前研究的主要任务之一，特别是曲妥珠单抗和内分泌治疗在NCT中的应用价值仍在不断探讨中。

[1] LU W L, LI H X, QIAN B Y, et al. The clinical characteristics and prognosis of Chinese early stage breast cancer patients: aretrospec-tive study[J]. Breast J, 2010, 16(3): 331-333.

[2] FREI E 3RD. Clinical cancer research: an embattled species [J]. Cancer, 1982, 50(10):1979-1992.

[3] MIEOG J S, VAN DE VELDE C J. Neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer[J]. Expert Opin Pharmacother, 2009, 10(9): 1423-1434.

[4] UNTC M, Konecn G E, Paepke S, et al. Current and future role of neoadjuvant therapy for breast cancer[J]. Breast, 2014, 23(5): 526-537.

[5] RAPOPORT B L, DEMETRIOU G S, MOODLEY S D, et al. When and how do I use neoadjuvant chemotherapy for breast cancer [J]. Curr Treat Options Oncol, 2014, 15(1): 86-98.

[6] GOLDHIRSCH A, WOOD W C, COATES A S, et al. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J]. Ann Oncol, 2011, 22(8): 1736-1747.

[7] 刘晶晶, 张瑾. 乳腺癌新辅助化疗研究进展[J]. 中华乳腺病杂志(电子版)，2012, 6(1): 986-993.

[8] 王秦西，马建瓴. 新辅助化疗在局部晚期乳腺癌治疗中的临床探讨[J]. 中国肿瘤外科杂志，2012, 4(4): 238-239.

[9] MAMOUNES E P, WANG J, BRYANT J, et al. Patterns of loco-regional failure(LRF) in patients receiving neoadjuvant chemotherapy(NC): results from NSABP-18[J]. Breast Cancer Res Treat, 2003, 82(Supple): 17-23.

[10] AL-AZHRI J, KORU-SENGUL T, MIAO F, et al. Predictors of Surgery Types after Neoadjuvant Therapy for Advanced Stage Breast Cancer: Analysis from Florida Population-Based Cancer Registry (1996-2009) [J]. Breast Cancer (Auckl), 2015, 13(9): 99-108.

[11] BEAR H D, ANDERSON S, BROWN A, et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: Preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27[J]. J Clin Oncol, 2003, 21 (22) : 4165.

[12] 尹子毅, 王丕琳, 张铁. 表柔比星联用紫杉醇或多西他赛在III期乳腺癌新辅助化疗中的疗效[J]. 中国癌症杂志, 2008, 18(6): 459-462.

[13] 赵广章, 刘海英, 刘启龙, 等. TAC方案新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌临床疗效观察[J]. 中国普通外科杂志, 2013, 22(11): 1495-1497.

[14] 贾卫娟, 苏逢锡, 曾韵洁,等. 新辅助化疗对乳腺癌生物学指标表达的影响[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2011, 5(6): 497-501.

[15] AVCI N, DELIGONUL A, TOLUNAY S, et al. Neoadjuvant chemotherapy-induced changes in immunohistochemical expression of estrogen receptor, progesterone receptor, HER2, and Ki-67 in patients with breast cancer[J]. J BUON，2015, 20(1): 45-49.

[16] GUARNERI V, BROGLIO K, KAU S W. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors[J]. J Clin Oncol，2006, 24(7): 1037-1044.

[17] 陈伟财, 王先明, 佘晓佳，等. 乳腺癌ER，PR 和 HER-2 的表达状况与新辅助化疗疗效的临床观察[J]. 山西医科大学学报, 2010, 41(7): 599-601.

[18] VON MINCKWITZ G, UNTCH M, NÜESCH E, et al. Impact of treatment characteristics on response of different breast cancer phenotypes: pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 12(5): 145-156. [19] TANIOKA M, SASAKI M, SHIMOMURA A. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy in HER2-overexpressing breast cancer according to hormonal receptor status[J]. Breast, 2014, 23(4): 466-472.

[21] 王丽娜, 张崇建, 李连方, 等.三阴性乳腺癌表柔比星和环磷酰胺联合紫杉醇周疗新辅助化疗临床观察[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2015, 22(3): 211-215.

[23] MIGLIETTA L, VANELLA P, CANOBBIO L, et al. Prognostic value of estrogen receptor and Ki-67 index after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer expressing high levels of proliferation at diagnosis[J]. Oncology, 2010, 79(3-4): 255-261.

[24] 余海云, 李文萍, 郜红艺，等. 新辅助化疗疗效与乳腺癌Ki67、P53表达的关系[J]. 中国乳腺病杂志(电子版), 2011, 5(3): 297-305.

[25] 刘新杰, 罗民, 麦惠清，等. 乳腺癌Ki-67, p53, CerbB-2, ER及PR的表达预测新辅助化疗效果的研究[J]. 中国普通外科杂志, 2010, 19(11): 1246-1249.

[26] TABOURET E, BERTUCCI F, PIERGA J Y, et al. MMP2 and MMP9 serum levels are associated with favorable outcome in patients with inflammatory breast cancer treated with bevacizumab-based neoadjuvant chemotherapy in the BEVERLY-2 study[J]. Oncotarget, 2016, 7(14):18531-18540.

[27] 陈毅作, 陈灿铭, 费菲，等. Cathepsin-D和nm23在乳腺癌蒽环类新辅助化疗中疗效的预测价值[J]. 中国实用外科杂志, 2010, 30(1): 59-62.

赵晚君，女，硕士研究生在读，研究方向：甲乳外科，E-mail：867651645@qq.com

梅振宇，男，主任医师，研究方向：甲乳外科，E-mail：3117546930@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.04.015

1674-4136(2016)04-0270-03

2016-03-15][本文编辑：李 庆]