植物人外科治疗历史与现状

2016-01-23何江弘

中华神经创伤外科电子杂志 2016年3期

关键词：程控环路外科

何江弘

·教学视频·

植物人外科治疗历史与现状

何江弘

今天主要回顾一下植物人外科治疗的历史，然后简单介绍下我们的一些工作。植物人的治疗整体是比较困难的，病人的累积量也是非常大的，这个工作需要有人来做，并且慢慢在进步，这里我简单介绍一下植物人的外科治疗在这几年主要的一些进展。

一、植物人的定义与分类

植物人是一个俗称，传统的植物人就是我们说的持续植物状态(persistent vegetative state,PVS)，但是2002年国际上进行了重新分类，增加了微意识状态(minimally conscious state,MCS)的诊断，因为MCS最后恢复的结果还是不错的，所以为了在治疗的选择上更容易给医生一个判断，把这个病单独分出来。

现在我们说的植物人，应该包括在意识障碍病里面。意识障碍病的说法我们用得比较少，因为意识障碍这个名词也不是特别的清楚，但是在这里讨论实际上它已经成为一种专门的病名了。

无论是在临床过程，还是意识表征方面，MCS明显好于PVS。这个未来的意义在于，对于预后比较好的MCS，现在普遍认为应该给予积极的治疗，而对于昏迷比较深的持续植物状态，目前更倾向于做一些保守性的治疗。在西方现在似乎在向一个指南方向在发展，就是到了一定的期限，这些病人的治疗总要停下来，不能一直消耗公共资源，可能以后会在这里划界，这就是它分列出这个诊断的原因。

二、神经调控技术

植物人的外科治疗主要是神经调控治疗。神经调控治疗是通过在体内植入一个神经刺激系统，增加一些新的刺激补偿来增加脑的活动，以改善和抑制神经系统的异常活动。这是目前使用比较多的一个技术。

神经调控在神经系统的很多疾病都有应用，从最近几年的趋势来看，包括非病变性神经功能的退化，比如传统的帕金森病、肌张力障碍、抑郁症。这几年对于昏迷、老年痴呆这类认知功能下降疾病的治疗，也越来越趋向于使用神经调控治疗，所以未来外科治疗有很广泛的应用前景。

神经调控治疗在意识障碍病的治疗中都有应用。有深部脑刺激(deep brain stimulation,DBS)、脊髓电刺激(spinal cord stimulation,SCS)、巴氯芬泵正中神经刺激(median nerve electrical stimulation,MNS)、迷走神经电刺激(vagus nerve stimulation,VNS)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)等，其应用最多的是DBS和SCS，其他的多是一些个案报道。

三、历史回顾

神经调控治疗昏迷的历史已经不短了，DBS从1968年开始，而SCS是从1988年开始，已有近30年的历史。这是回顾的一些文献，从里面我们可以看到，DBS的早期研究都是来自西方，主要是德国，而SCS最早是1988年日本的Kanno开展的。现在形成了两种风格，欧美更倾向于做DBS，而在日本和亚洲，做SCS更多一些。

神经调控治疗意识障碍的研究，大概经历了三个阶段：第一个阶段主要是验证神经刺激系统对于意识唤醒的一些反应，第二个阶段就是验证适应证，第三个阶段是制订符合生理机制的个体化治疗方案。

第一个阶段是从1968年开始，当时出现了一些刺激电极之后，很多生理学家在动物上刺激它的核团和相关的区域，发现明显的促醒类似的脑电活动。从1968年的德国首先开始，在几年之内进行了3例治疗，都看到了在丘脑和上行网状激活系统环路上，给予短期刺激，会有很明显的觉醒提高。但是在这个阶段，因为当时神经刺激器系统发展的限制，都是短期刺激，不能永久植入，但是它验证了一个事情，神经刺激对唤醒是有帮助的。

到了第二个阶段，1988年，神经调控技术得到了很大的飞跃，原因是出现了永久性植入的刺激系统，所以神经调控在这个期间的研究非常活跃，今天看到的意识障碍DBS及SCS的大部分文献都是在这个阶段完成的，在这个阶段进行的研究，主要是在病人如何筛选、治疗靶点、术后程控参数的经验积累。基本上获知了初步的适应证、手术治疗区域、以及程控参数调控的范围。但是由于2002年之前没有出现MCS这个概念，所以植物状态的病人如何入组是比较混乱的，由于入组差别导致疗效判断结果上相差很大。在这个阶段的研究，虽然有很多报道效果是不错的，但很多人还是质疑，结果也很难进行重复。

到了第三个阶段2007年，Nature发了一篇重要的文献，由康萘尔大学和克利夫兰大学一起完成的，一个昏迷6年的MCS病人进行了双侧DBS治疗，意识获得了很好的提高，这篇文章为什么要单提出来，因为从这篇文章之后，研究逐渐正规化，它获得了循证医学的证据，更可以推而广之在临床被大家使用。所以这篇文章有非常重要的地位，从这篇文章之后，植物人外科治疗的研究在一段时间低落后又开始活跃起来。

四、重要的技术进展

1.MCS是最佳适应证最主要的一个进展是从疾病分类上，从外科的角度逐渐统一了认识。真正的外科治疗适应证应该是MCS，而不是PVS。MCS的恢复能力比PVS要好很多，所以在治疗上容易受益。从现阶段结果看，神经调控更多的是在病人启动自下向上的一个调控、调整，所以MCS病人可能是更适用的。近几年，对MCS又进行了细分，分出来MCS-和MCS+，它们在临床上都有些特征性的表现。MCS-是MCS最低的一个诊断标准，视物追踪、痛觉定位、声源定位这是MCS-基本的特征。经常用CRS-R昏迷评分表对它的诊断。

2.临床评定工具的规范说到评分表，这几年的一个重要进步就是规范化。因为以前诊断植物人完全依靠临床医生的经验，误差非常的大。这几年为了标准化治疗和规范诊断，出现了很多量表。经过多个研究比较，最后CRS-R量表获得的临床证据支持是最强的。CRS-R量表的意义是除了规范了临床医生的诊断，对结果进行量化，可以在研究之间进行横向对比之外，它最主要的一个优点就是可以用来鉴别PVS和MCS，这正是临床选择病人的需要。

3.中央环路在机制上，这几年提出昏迷是基于中央环路。传统认为意识起源是脑干上行网状激活系统、丘脑、皮层投射，然后叠加一个高级意识的内容，形成一个完整的意识。在这个环路里面研究发现，在传统的网络里面实际上还有一个更加核心的网络，把这个范围明显的缩小了。它的起源仍然是脑干，但是发挥积极作用的是脚桥核（pedunculopontine nucleus,PPN），到了中央丘脑，然后再在苍白球进行了一个负反馈、调整，然后又在皮层投射，这个图的意义就是大大缩小了选择环路的范围，因为在外科治疗DBS首先选择的是靶点。靶点应该选择哪些区域，过大的区域对于外科医生来说很难选择，现在把这个区域缩小到很小的一个范围，对外科医生选择是比较有利的。第二个，在手术前医生需要对病人进行挑选，除了在临床的意识表现方面，还要估计他对外科治疗的反应性会怎样。如果关键环路里经过外伤或手术已经被破坏掉，环路的结构根本就不存在了，这样的病人再恢复起来就是非常难。所以这个环路对于术前病人的检查和排除上都有很重要的意义。

传统的环路里面从上行网状激活系统向上一直是一个兴奋的冲动传递，在这个里面我们注意到一个负反馈，就是它还有一个抑制的机制，兴奋过度之后要给抑制掉，这对神经调控治疗有一个很重要的启发，就是刺激的频率。因为一般在神经调控的时候，兴奋时我们就给一个低频来刺激，高频会压制，在这个时候给提示可能需要一个变频的治疗，既对负反馈进行压制，也要对兴奋性的冲动增强，以后可能会涉及到神经调控的程控策略。

Nature上发表的研究提供了很强的临床循证医学证据。一个昏迷6年的患者，入组之前，观察了很长时间，病情始终不恢复，在评分上很稳定。植入双侧DBS之后，在参数滴定阶段，这是刺激器打开、刺激器关闭，再打开、再关闭，下边这一行是临床评分。当刺激器打开时临床评分是提高的，关闭时是降低的，再打开再提高，然后再降低。通过这个观察可以看到一个明显的相关性，当他参数滴定好之后，进行连续开机，可以看到术前始终比较稳定的临床评分快速提高。还有其它很多复杂的统计学分析，证明了这种的提高确切的是来自神经调控治疗的作用。

4.功能磁共振和电生理研究这几年也做了很多功能磁共振影像和电生理的研究工作，蒋田仔教授对很多功能区的功能有了一些很新的认识，这对未来变换靶点，评估病人准确的意识状态，以及预估恢复的整体情况都有很多的帮助。在更大的区域里分析了它对意识中的作用，对我们外科医生选择靶点会有很大的帮助。

五、现状及趋势

1.病例的筛选神经调控的治疗里重要的环节就是这三个，病例的筛选、手术的精准完成以及合理和科学的程控参数。病例的筛选是非常重要的，在可见的一段时间里，治疗的提高可能更多是得益于病例的筛选。因为这几年在病例筛选、手术以及程控这几个环节，病例筛选进步是最大的，进步最大的原因是基础研究的学科给我们提供了临床诊断的依据，他们在这方面的进展包括功能磁共振，电生理方面，都要远远的大于临床。投入到病人诊断研究的人员在全球是非常多的，而真正投入到植物人手术治疗的外科医生其实是很少的，它的投入和产出的成果一定是不对等的。有这么多基础的科学家在做这方面诊断，它这方面的进展一定会更快，所以近几年对外科医生来讲，是享受其他学科给我们提供的这些成果，而在这些方面我们需要一个慢慢的积累。

2.功能磁共振功能磁共振这几年一直是神经疾病研究的一个重点，它在临床的重要意义已经有很多的文章进行阐述。植物状态的病人，研究最重要的是这篇文献，2010年发表的，他发现了脑网络里的默认网络和临床症状之间有明确的相关性，而且可以做出一些预测。这两年我们也做了一些临床的工作，从结果来看，基本上和其它科学家做的结果是类似的，就是默认网络对于临床判断还是有很大的帮助。它对我们的帮助主要是几个，从目前的结果来看，在这个区域如果活动不好的病人，最后的手术效果都是不好的，但是反过来不是，所以它给我们病人筛选画了一个圈子。

3.多模态检查技术这是现在我们常用的一些检查，PET-CT、功能磁共振、脑电图以及诱发电位。在这些检查里面，空间分辨率上是功能磁共振更好一些，但是在时域判断上，脑电会更有用一些，所以现在在意识障碍的诊断上，似乎是两个重要的方向，一个是继续在神经影像功能磁共振方面发展，另外就是这几年更简便易行的脑电方面的研究非常活跃，未来可能这两个会并重，各有利弊。但是最后的诊断还是要基于多个检查后的综合判断。

4.靶点优选现在外科治疗的一个靶点是中央丘脑。经常用的就是中央中核-束旁核。未来在外科提高上可能还是需要慢慢的经验积累，外科就是在一个一个病例中间不断地提高，目前认为中央中核是比较好的，但是未来可能经过很多病例总结，我们会发现，究竟在哪个位置病人的效果是最好的，慢慢地调整，这需要一段时间的积累。

5.程控参数神经调控里面的程控就相当于去买了一个电脑后，会不会很好地使用软件。你如果是会装很多的软件，会用很多高级的软件，你会把这个电脑用得出神入化，但是有些人也只会用它去打打字，上上网。所以程控很关键，但是这个也是需要慢慢积累，因为神经调控治疗最早是用在帕金森病上，这种病人给他一个参数的时候，病人的反应是可以直接回馈的。但是对于昏迷病人来讲，完全没有反馈，临床上你也看不到他的改善，只能通过一些电生理的改变和长期临床观察来看到改变，一点一点去积累恢复的经验，这几年我们也在做脑电图监测下神经调控分析，初步的结果看来还是有一些帮助，但是最终的结果还是需要更大量的研究。

6.国外研究现状目前在神经调控研究方面，欧洲和美国还是比较活跃的，主要研究都是他们在进行，在ClinicalTrials.gov网站注册的临床试验，大概查到了18项，涉及到外科的有三项，DBS的美国、意大利、法国各一项，还有一项是用迷走神经刺激，很有意思的一个课题，已经在美国进行了。

再介绍一下主要的研究机构。目前在植物状态里面研究的最好的就是比利时的Liege大学的小组，目前比较有影响的大部分的文献都是在这个中心产生的，这里面最主要的领导人Steven Laureys，以下是几个主要的研究者。我们做外科治疗要关注Nicholas Schiff，他是康内尔大学的教授，近几年DBS的研究他一直持续在做，而且这些机理的阐述都是由他的一个团队做出来的。

7.国内研究现状那么我们国内的情况，我们国内的神经调控治疗最早是2001年，南京紫荆医院的王培东教授他们完成的6例的脊髓电刺激，报道了3例的意识清醒，效果还是不错的，但是没有看到他们后续的研究。目前整个在国内的DBS、SCS对昏迷病人的促醒开展的还是不错的。

我们在这几年也做了这些方面的工作，涉及到影像学诊断以及DBS的一些治疗，也使用了经颅磁刺激，现在正在初步的使用，可能未来会用的好一些。为了改善病人整体的恢复，有些病人恢复到一定程度不再和外界形成有效的交流，他能够自主的移动眼睛，向左看向右看，但是无法和外界交流，为了整体的提高他们的意识希望借助于脑机接口的技术，去帮助病人和外界进行更好的交流。我们希望在这方面我们能够取得一个比较大的进步，就是外科医生不只是要把病人的病治好，还是要考虑到一个病人整体恢复质量的问题。

六、我们的部分工作

我们从2011年7月到2015年2月主要完成了59例，这是随访超过半年的总共有49例，最后入组的47例，平均病程12个月，平均年龄43岁。

手术简单说一下，DBS手术跟常规的都差不多，唯一不同的是在全麻下进行的，麻醉之后会直接进行核磁扫描，病人带着麻醉机扫描核磁，这是手术室对我们提供了很大的便利。

SCS是另外一种手术的方式，手术相对比较简单，在颈5，椎板打开以后，在硬膜外腔把电极送到颈2到颈4区域。

程控参数都是来自于文献，现在普遍认为低频率对神经系统活动有一个增强作用，而高频率是抑制的。所以都是用100赫兹以下的，会用多个频率组合的刺激。

在 47例入组病人里面分成四档。达到了MCS+，就是持续遵嘱活动的有3例，和外界形成交流有7例，那么总的恢复率26%。我们对病人按术前意识状态进行分类，总共可以看到在MCS-的病人里面，恢复率达到了78%。而在PVS里面，恢复率13%。从这个结果里可以清楚地看到，PVS确实不是神经调控一个好的适应证，而MCS是我们应该选择的。在病因里面把它分为外伤和非外伤两类，从这个结果里可以看到，外伤要好于非外伤。DBS和SCS两种治疗方式，目前为止我们没有看到他们之间显著的差别，可能是因为病例数太少，需要病例数量的积累分析。

我们做了5年将近60例病人，现在得到一个初步的结果。首先，神经调控治疗对MCS的病人的治疗效果还是比较明确的。第二，决定因素是术前的意识水平，而不是我们常说的病程、年龄这些的。意识水平真是很关键的，刚才提到Nature的那篇文章，病人昏迷了6年，到最后还是能够醒，因为他的状态是MCS。第三，外伤导致的昏迷治疗效果比较好。第四，客观检查只能提供有限的依据，因为受限到技术本身的一个发展，但是我相信未来对临床的支撑会越来越强。