唑吡坦治疗慢性意识障碍的研究进展

夏小雨 杨艺 党圆圆 尹霄霄 李广罡 何江弘 焦辉 徐如祥 黄勇华

·专题笔谈·

唑吡坦治疗慢性意识障碍的研究进展

夏小雨 杨艺 党圆圆 尹霄霄 李广罡 何江弘 焦辉 徐如祥 黄勇华

唑吡坦是非苯二氮卓类的咪唑吡啶类药物，是选择性GABA（A）受体激动剂，常用于治疗失眠。临床发现唑吡坦对部分慢性意识障碍患者有显著“促醒”作用，但扩大样本的研究在群体水平上未发现唑吡坦的显著疗效，提示其治疗效果与个体敏感程度有关。

唑吡坦；意识障碍；植物状态；无反应觉醒综合征；微意识状态

严重颅脑损伤后慢性意识障碍（disorders of consciousness，DOC）主要包括植物状态VS[近年来已更名为无反应觉醒综合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）][1]和微意识状态（minimally conscious state，MCS）[2]。目前临床治疗慢性意识障碍的手段很多，如药物、高压氧、康复理疗、感官和环境刺激治疗等，但效果均欠佳[3]。临床观察中发现，对于部分慢性意识障碍患者，唑吡坦药物治疗可显著改善患者意识状态，一度被认为是促醒的“神奇”药物，然而扩大样本的研究在群体水平上未发现唑吡坦的显著疗效。

一、唑吡坦药物简介

唑吡坦是一种咪唑吡啶类药物， 是 γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）（A）受体激动剂，可通过选择性绑定omega-1亚型受体来增强GABA（A）受体的功能，正因为这种选择性，唑吡坦具有非常弱的抗焦虑、肌肉松弛和抗痉挛特性，在正常状态其可增强GABA的作用，常被用做镇静剂，但并不是一个强效的催眠药。与常规的镇静作用不同，唑吡坦对脑损伤后的休眠状态有相反的作用：脑损害后GABA受体结构发生变化，致使细胞代谢离子传导停止和细胞功能丧失，而唑吡坦高选择性与受体结合后会通过磷酸化过程迅速改变异常受体结构，终止异常代谢，使脑细胞复苏。唑吡坦口服半衰期很短，约2.4 h，重复服药也不会在体内蓄积。服药后药物在肝脏氧化水解成无活性的代谢物由肾脏排出[4]。

二、临床观察：个体水平与群体水平

2000年 Clauss等[5]意外发现，1例脑外伤后植物状态3年多的患者在使用唑吡坦20 min后，能同家人交流。2006年 Clauss等[5]又做了系列报道，4例因脑外伤或缺氧 3～5年的植物状态患者在服用唑吡坦10 mg后，能够回答问题并自己吃饭，GCS评分从5～9分上升至10～15分，认知功能分级从Ⅲ级提升至Ⅴ～Ⅶ级；但患者的意识在4 h后回到最初水平，再给药后仍能观察到意识改善[6]。有研究也支持唑吡坦在缺氧性脑病中的作用。在1例缄默的MCS状态患者服用唑吡坦45 min后，其手足徐动症停止，并能够说话，这种现象持续3～4 h，并具有可重复性[7]。在多个个案报道中，唑吡坦作用的模式具有高度的一致性：每日单次口服10 mg，服药后20～30 min可观察到药物起效，服药后1 h达到最大的促醒效果，药物效果持续约4 h，次日重复给药仍可达到相同效果，服药后起效的过程类似一个开关作用而不是渐进改善的过程。一些客观指标也验证了临床观察的改善，蔡坤皓等[8]对植物状态患者在治疗前、治疗后0.5 h及1周后通单光子发射计算机断层成像术 （single-photon emission computed tomography，SPECT）观察，发现服药后脑血流明显增加，通过脑状态指数、肌电指数和爆发抑制指数，发现患者服药后脑功能有改善。

虽然在个体水平上多篇文献展示了唑吡坦治疗意识障碍的神奇疗效，给临床医生极大的鼓舞。然而，随后在扩大样本的群体水平上的观察研究结果令人沮丧。2009年Whyte和Myers[9]的一个双盲的安慰剂对照交叉试验研究表明，以昏迷恢复量表评分为评价标准，对比服药前后的改变，服用唑吡坦后15例慢性意识障碍患者中仅1例疗效显著并可重复，而其他14例患者则无意识改善，并且改变药物剂量及分次给药均无药效的提高。2013年Thonnard等[10]进行了一项前瞻性开放性研究，共纳入60例患者，仅有4例患者表现出功能性改善，其中仅1例有显著改善，但该例患者在随后的安慰剂对照双盲实验中未能证实唑吡坦的疗效，总体结果未能显示在群体水平上唑吡坦治疗有效，因此不建议在群体水平上广泛应用唑吡坦治疗。

三、作用机制探讨

唑吡坦可调节皮层下连接，尤其是苍白球，从而与大脑的边缘回路相互作用，使丘脑皮层的活动恢复正常，并为意识复苏创造条件[3]。从分子角度来看，变化可能发生在脑损伤区附近的谷氨酸和GABA神经递质水平上，谷氨酸的释放可带来兴奋性中毒、抑制性神经递质GABA的过量释放及GABA（A）型受体长期过敏[6]。这些依赖离子通道型受体的抑制性神经递质，促使临近脑区代谢、血流的降低，从而造成一种细胞休眠状态。当唑吡坦结合于休眠细胞GABA（A）受体时，可修复神经元异常状态，逆转代谢抑制。Brefel等[7]解释唑吡坦的作用引入了一种细胞休眠机制，距离大脑损伤区或远或近的某一非特定区域会被抑制，在服用唑吡坦后，这些受抑制区域可恢复功能。Du等[11]最近的SPECT研究表明唑吡坦对脑损伤所致的UWS/VS患者疗效好，尤其是非脑干区的损伤，提示非脑干区损伤可能会导致大脑的休眠状态而不是神经细胞凋亡。这意味着DOC的神经系统破坏并非全部都是不可逆的，可以受药物的激活。

四、展望

多个临床观察发现唑吡坦对慢性意识障碍患者有促醒效果，虽然扩大样本的研究在群体水平上未发现唑吡坦的显著疗效，但部分患者服药后意识确实有戏剧性改善。这提示其治疗效果与个体敏感程度有关，今后需继续深入研究，注意筛选合适的患者服药，有希望大大提高治疗效果。虽然口服唑吡坦对部分患者疗效显著，且十分安全，副作用少，也有部分患者长期（超过1年）服药的个案报道，但治疗慢性意识障碍为适应证外的用药，并未批准可长期使用，是否可作为慢性意识障碍治疗的常规用药长期应用文献尚有争议。目前认为对于药物敏感的患者，疗效与药量呈双相而非线性关系，各研究中心的给药剂量通常为5～10 mg/d，改变剂量对药物效果的影响尚不明确，对敏感个体的给药剂量、时间以及相应的药物作用时间等尚需进一步观察。此外，唑吡坦对慢性意识障碍的作用提示不同DOC患者脑内神经细胞抑制和不可逆损伤的程度是不同的，通过唑吡坦的激活，可能借此可以发现DOC患者GABA（A）受体的水平，进而判断可能存在的疗效和预后。

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[9]Whyte J,Myers R.Incidence of clinically significant responses to zolpidem among patients with disorders of consciousness:a preliminary placebo controlled trial[J].Am J Phys Med Rehabil, 2009,88(5):410-418.

[10]Thonnard M,Gosseries O,Demertzi A,et al.Effect of zolpidem in chronic disorders of consciousness:a prospective open-label study[J].Funct Neurol,2013,28(4):259-264.

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Effect of zolpidem in chronic disorders of consciousness

Xia Xiaoyu,Yang Yi,Dang Yuanyuan, Yin Xiaoxiao,Li Guanggang,He Jianghong,Jiao Hui,Xu Ruxiang,Huang Yonghua.The Affiliated Bayi Brain Hospital,The Military General Hospital 100700 Beijing,China

He Jianghong,Email:he_jinghong@163.com

Zolpidem is a non-benzodiazepine drug belonging to the imidazopiridine class,which has a selective agonist of gamma aminobutyric acid(GABA)and is used for the therapy of insomnia. Zolpidem has been reported as an “awakening drug”in some patients with disorders of consciousness (DOC),while study included more samples failed to show any clinically significant improvement on group level.It implies that the effect is relevant to personal sensitivity.

Zolpidem;Disordersofconsciousness;Vegetative state;Unresponsive wakefulness syndrome;Minimally conscious state

2015-11-01）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.010

全军青年培育基金（15QNP006）

100700北京，陆军总医院附属八一脑科医院

何江弘，Email：he_jinghong@163.com

夏小雨,杨艺,党圆圆,等.唑吡坦治疗慢性意识障碍的研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(3):162-163.