槲皮素对脑卒中神经损伤修复的研究进展

易波 戴宜武

槲皮素对脑卒中神经损伤修复的研究进展

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槲皮素是一种在多种植物、中药材中存在的黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和神经保护等药理作用。脑卒中后引发的多种继发性损伤对脑卒中的治疗有诸多不可预知的干扰。目前，多项研究表明槲皮素在脑卒中相关损伤的病理生理过程中可以起到重要的神经保护作用。本文就近年来槲皮素对脑卒中神经损伤修复的研究进行综述。

槲皮素；脑卒中；修复

脑卒中是一种急性起病的脑血液循环障碍性疾病。各种因素诱发引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂，从而造成急性脑血液循环障碍，临床上分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中[1]。脑卒中是一类严重危害人类健康和生命的难治性疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率，给患者带来极大痛苦，同时也给家庭和社会带来沉重负担[2]。因而，对脑卒中的治疗及预后康复是当前研究脑卒中的一个重点。槲皮素是一种植物性黄酮类化合物，它广泛存在于水果、蔬菜、谷物及某些中药中。现有研究表明，槲皮素具有抗氧化、抗血小板聚集、清除自由基和神经保护等药理作用。槲皮素的化学名为3，3’，4’，5，7-五羟基黄酮，是一种小分子药物，分子量302[3-5]。目前有大量实验证实槲皮素作为一种神经保护物质在中枢神经系统疾病的病理生理过程中起了重要作用，槲皮素能抑制氧化应激和炎症反应等机制对神经元细胞的损伤，从而起到保护神经系统的作用[6,7]。现将近年来国内外对槲皮素的神经损伤后保护作用机制进展综述如下。

一、槲皮素的神经损伤保护机制

1.抗炎作用：脑卒中后，继发性产生大量炎症介质释放，加重脑卒中的循环障碍，损害神经元[8]。槲皮素能够通过抑制炎症介质的表达和释放，以达到减轻脑卒中神经损伤的作用。

Lu等[9]研究发现，给予一定量槲皮素的老年小鼠通过减少NF-κB的产生，从而抑制了多种炎症因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的表达释放，进而减少神经元的凋亡，起到保护神经的作用。脑组织炎症反应的标志是小胶质细胞的激活。小胶质细胞活化后释放一系列细胞毒性因子，参与对神经元产生损害过程。有研究发现，槲皮素也可以作用于小胶质细胞，抑制因脂多糖刺激导致的IL-1β、TNF-α的过度表达，从而减少神经元的凋亡[10]。Sharma等[11]研究发现，实验大鼠脑组织内，槲皮素通过抑制炎症反应减少TNF-α、IL-1β和IL-6的表达；并且显著抑制脑出血后的小胶质细胞的活化，进而减少脑出血后神经元的损伤。

2.抗氧化作用：脑卒中后氧化应激是指脑组织在缺血缺氧状态下，产生大量高活性氧分子如ROS自由基和活性氮RNS自由基产生过多，氧化产物增加，抗氧化产物减少，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤[12,13]。氧化应激不但可直接损伤神经细胞，导致细胞坏死，还可通过介导线粒体途径、DNA修复酶及转录因子等间接导致细胞凋亡。槲皮素通过抗氧化应激效应，从多种途径保护受损神经元。

早期研究发现，槲皮素可以抗氧化应激反应，抑制神经元过氧化，保护线粒体。Arredondo等[14]研究发现，给予一定量槲皮素可以脑出血大鼠脑组织神经元ROS自由基水平，恢复铜锌SOD，下调iNOS水平，从而激活小胶质细胞，减少大脑细胞的凋亡。Zhang等[15]将槲皮素应用于PC12细胞发现其可以抑制NO的合成，减少iNOS的过表达，并下调促炎性介质基因的过度表达，从而达到保护神经的作用。自由基是氧化应激反应中损伤蛋白质及核酸的核心物质，槲皮素清除自由基，下调ROS介导的下游通路，减少细胞损伤和凋亡，成为其保护神经元的关键环节[15]。Silva等[16]发现，槲皮素可以通过减少自由基对线粒体膜的损伤，抑制线粒体膜的脂质过氧化，调控线粒体膜的跨膜电位，从而减少神经元的凋亡。这些研究都提示槲皮素能过通过抑制脑卒中后的氧化应激反应，降低脑卒中后的神经损伤。

3.抗血栓作用：缺血性脑卒中发病诱因中，血栓性因素是其中十分重要的一类。肖东和顾振纶[17]发现，在高血脂大鼠模型中，适当剂量的槲皮素能抑制凝血酶原的活化，使血小板聚集受到抑制，从而保护心脑血管。Plotnikov等[18]研究表明，在对高血脂综合模型的体内试验中发现，槲皮素能够明显降低红细胞和血小板的脂膜流动性，抑制红细胞和血小板的聚集，从而降低血液的粘滞度。Hubbard等[19]的研究还证实了，槲皮素能够抑制胶原蛋白的激活，降低血小板内酪氨酸磷酸化，从而抑制血小板内胶原蛋白受体信号中的酪氨酸激酶磷酸化，减少红细胞和血小板的聚集，降低血栓形成的风险。

4.抑制细胞凋亡：脑卒中发生后，神经元凋亡是引起神经损伤的重要原因之一。Zhang等[20]研究表明，在大鼠脑出血模型后使用一定剂量的槲皮素，促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表达明显降低，而抑制凋亡蛋白Bcl-2的表达则是明显升高，并且其神经功能缺损症状和神经元凋亡情况也有明显改善。这说明，槲皮素能够减少促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表达，增加抑制凋亡蛋白Bcl-2的表达来起到对脑出血后抑制神经元凋亡的效果，增强槲皮素的神经功能保护作用[20]。

二、小结和展望

综上所述，在脑卒中的治疗中，使用槲皮素能在一定程度上缓解因氧化应应反应、炎症反应、血栓堵塞和细胞凋亡等因素造成的神经损伤，具有一定的治疗作用。槲皮素作为一种抗氧化剂，清楚多余的活性氧，维持线粒体的功能，保护神经元。同时，槲皮素还具有抑制炎症反应、抗血栓和抑制细胞凋亡的功能，以此达到减轻脑卒中后的继发性损伤对神经元损害的作用。槲皮素的这些作用在治疗脑卒中方面具有十分广阔的前景，也为神经系统其他疾病的治疗提供了新的思路。

但是对槲皮素的研究目前仍处于实验阶段，而在神经系统方面的应用更是屈指可数。对于槲皮素在人体的安全有效剂量也未得到权威的认定，仅美国有少量临床研究的报道。槲皮素对脑卒中后保护神经元的作用机制复杂，是多种干预途径在相互交叉的结果。目前在脑卒中应用槲皮素也仅限于观察到实验的现象，对于具体的药理学机制也缺乏深入的研究，因此进一步明确槲皮素的临床使用价值还需继续探索。

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Research progress of Quercetin in stroke for nerve injury repair

Yi Bo,Dai Yiwu.1Department of Neurosurgery,Central Hospital of Zhengzhou,450007 Zhengzhou,China;2The Affiliated Bayi Brain Hospital,The PLA Army General Hospital 100700 Beijin,China

Dai Yiwu,Email:dayiwu@163.com

Quercetin,a flavonoid widely distributed in various herbs,fruits and vegetables,has long been used as a component in some traditional Chinese medicines as antioxidants,anti-inflammatory and anti-tumor agents.Secondary injury from ICH (Intracerebral hemorrhage)has many unpredictable interference in stroke treatment.Recently,researchers showed that quercetin treatment offered beneficial effects in many aspects of ICH-related brain damage,including overall neurological function.In the present study,we reviewed all the studies about quercetin’s founction in ICH-related neural injury.

Quercetin;Stroke;Repair

2015-12-01）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.015

450007郑州，郑州市中心医院神经外科1；100700北京，陆军总医院附属八一脑科医院2

戴宜武，Email：dayiwu@163.com

易波,戴宜武.槲皮素对脑卒中神经损伤修复的研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(3):181-183.