骨关节炎发病机制和治疗的研究进展

谷艳超 刘世清 夏韶强 廖琦 王文静

骨关节炎发病机制和治疗的研究进展

谷艳超 刘世清 夏韶强 廖琦 王文静

骨关节炎；药物疗法；外科手术；治疗；关节炎；关节疾病；发病机制

骨关节炎（osteoarthritis，OA）在全球发病率约占世界人口的 4%～13%［1］，我国 60 岁以上的人群 OA 发病率约为 60%［2］。世界卫生组织将 OA 与心血管疾病及癌症并列为威胁人类健康的“三大杀手”［3］。据世界卫生组织预测，我国将成为世界 OA 患病人数最多的国家［4］。为此，现就 OA 的发病机制及治疗进展综述如下。

一、OA 发病机制

目前该病发病机制尚不明确，其发病与遗传、年龄、肥胖、创伤等因素有关。一般认为是生物力学因素破坏软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨正常耦联的结果，关节软骨的改变决定 OA 的进程［5］。

1.基因：OA 为基因相关性疾病，是多基因共同作用的结果。（1）无孢蛋白（atelocollagen spore protein，ASPN）基因与 OA 的相关性研究表明，其与 OA 呈正相关［6］；（2）雌激素受体（estrogen receptor，ER）基因 Pvn II、Xba I 位点 RFLP 和 Pvn II、Xba、Btg I 基因位点 SNP 与 OA 的发生密切相关［7］；（3）位于 3p24.3 染色体上的 OA 易感基因DVWA（double von Willebrand factor A domains），其中编码长链的为 L-DVWA，编码短链的为 S-DVWA，S-DVWA通过 siRNA 影响软骨细胞基质相关基因的表达，进而影响人体软骨代谢，加剧 OA 的发生［8］；（4）miRNA146a基因存在于关节软骨和滑膜中，Li 等［9］从 OA 小鼠的脊髓前角细胞中提取 miRNA146a 进行研究，发现 miRNA146a 能够通过破坏膝关节软骨和滑膜的动态平衡导致 OA的发生，miRNA146a 被认为是 OA 发生软骨退化和疼痛的直接原因；（5）蛋白酶活化受体 2（proteinase-activated receptor-2，PAR-2）参与人的 OA 的降解过程，Amiable等［10］发现 PAR-2 基因敲除小鼠与未敲除该基因的小鼠相比，PAR-2 基因敲除后 8 周，半月板软骨表达显著增加，说明该基因的表达产物对关节软骨有破坏作用；（6）谢靖等［11］发现软骨细胞 Pten 基因（phosphatase and tensin homolog deleted from chromosome，Pten）敲除小鼠与未敲除该基因的小鼠相比，OA 的发生加快，OA 的病理表现提前，最终发生 OA；故认为 OA 的发病是多基因共同作用的结果。

2.细胞因子（cytokines，CK）：细胞因子是参与免疫应答、介导炎症反应、调节细胞生理功能的小分子糖蛋白或多肽。软骨由软骨细胞及其周围的细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）组成。关节组织的损伤是由细胞因子、生长因子（growth factor）、蛋白酶类（protease）和炎症因子（inflammatory factors）共同介导的。OA 患者的软骨细胞自分泌促炎症因子，包括白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等。这些促炎症因子可以降低胶原的合成、促进基质金属蛋白酶类（matrix matalloproteinase，MMPs）及其它促炎症因子 ［ 白介素-8（IL-8）、白介素-6（IL-6）、一氧化氮（NO）］ 的合成。研究表明，NO 可通过抑制胶原和蛋白多糖的合成、增强MMPs 对胞外基质的降解引起关节损伤［12］。因此，细胞因子在 OA 的发病过程中发挥关键作用。

3.基质金属蛋白酶（matrix matalloproteinase，MMPs）：研究表明，OA 关节软骨中的 MMPs 合成增加，MMPs 特异性抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）合成减少，导致软骨细胞外基质的合成与降解失衡［13］。目前对于 MMPs 的研究以丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶为主，其中丝氨酸蛋白酶家族成员的尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）在 OA 的发生发展中发挥重要作用［14］。TIMPs 能特异性地抑制 MMPs 活性，目前已发现 4 种亚型，分别是 TIMP-1，2，3，4。在 OA 的病理过程中，关节软骨细胞和滑膜细胞会分泌过量的 MMPs，致使 MMPs-TIMP 失衡，导致关节软骨细胞外基质过度降解，使关节软骨逐步出现糜烂、溃疡、缺失。

4.免疫因素：近年来的研究表明，免疫因素在 OA 的发生发展中起重要作用［15］。研究发现关节软骨不仅能够诱导自身免疫反应，还能使自身免疫反应持续作用［16］。Donohue 等［17］最早发现在胚胎及个体发育时期，软骨组织处于自身免疫系统隔绝状态，当软骨受到损伤时，发生自身免疫反应，产生抗胶原抗体抑制软骨 DNA 及胶原的合成。OA 大鼠模型的研究发现，大鼠关节腔内有大量的辅助 T 细胞浸润，而这种 T 细胞又激活了单核细胞炎性蛋白（MIP-1γ）的表达，该蛋白可促进破骨细胞的生长，加快软骨的破坏［18］。

5.软骨细胞凋亡：软骨细胞是成熟软骨组织内惟一的细胞类型，它在软骨损伤以及重塑过程中起到维持内环境稳定的作用。软骨细胞凋亡的信号转导通路十分复杂，是目前国内外研究的热点。上游主要涉及 MAPKs 信号通路、Wnt / β-catenin 信号通路、JAKS / STAT1 信号通路、磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K-AKt）信号通路及核因子 κB 信号通路。下游主要包括：线粒体途径、死亡受体途径和内质网应激反应性凋亡途径。FasL 是能够结合到死亡受体TNFRSF6 / FAS 的细胞因子，Fas 及其配体 FasL 是近年来研究得最为深入的有关细胞凋亡的膜表面分子，在 T-cell发育中介导其由于细胞毒性引起的凋亡，阐明它们在凋亡中作用机制，对深入了解细胞凋亡的机理产生了深远的影响。软骨细胞凋亡相关癌基因主要包括：Bcl-2 基因家族、P53 基因、C-myc 基因、ICE 基因等［19］。

二、药物治疗

目前 OA 的药物治疗主要分为改善症状药物、改善病情药物及软骨保护剂。

（一）改善症状药物

OA 的主要症状是关节疼痛，而目前没有可以阻断其病理进展的药物，因此缓解疼痛仍是目前临床治疗 OA 的常用手段。常用的药物有非甾体类抗炎药、阿片类镇痛药、糖皮质激素。

1.非甾体类抗炎药（NSAIDs）：此类药物的作用机制是抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素 A2（TXA2），发挥抗炎、止痛的功效。张建环等［20］运用 NSAIDs 对189 例 OA 患者进行治疗，总有效率为 94.5%。NSAIDs 对 COX 的两种同工酶COX-1 和 COX-2 的抑制作用缺乏特异选择性，因此在发挥治疗作用的同时会对胃肠道产生毒副作用。塞来昔布和罗非昔布都是 COX-2 的选择性抑制剂，其靶向性强、毒副作用小，胃肠道不良反应发生率低，但它们均存在心血管方面的不良反应，试验表明，每日服用塞来昔布 400～800 mg 的患者发生心血管事件的危险约为安慰剂对照组的2.5 倍［21］，因此临床医师要根据患者具体情况予以用药。

2.阿片类药物及糖皮质激素：阿片类药物可用于关节疼痛症状严重或是不能耐受关节置换手术的患者；长效糖皮质激素可通过关节腔内注射治疗 OA 患者的关节疼痛［22］。局部应用 NSAID、辣椒碱可消耗局部感觉神经末梢的 P 物质，减轻关节疼痛和压痛。最新的临床研究发现，度洛西汀能有效减轻周围神经病变疼痛、纤维肌痛和慢性腰痛，可作为治疗 OA 的一种选择［23］。

（二）改善病情药物

1.透明质酸钠（sodium hyaluronate，SH）：人们于1972 年通过膝关节腔内注射 SH 来治疗膝骨性关节炎，相关文献证实其具有良好的临床治疗效果［24］。Neustadt 等［25］应用 SH 治疗 76 例 OA 疼痛症状严重的患者，结果显示有 72% 的病例疼痛明显得到缓解，且疗效可以持续 2 年以上。Kolarz 等［26］在1 年内随访观察108 例 OA 病例应用SH 治疗发现关节腔注射 SH 疗法可有效减轻患者的关节疼痛。有研究对 SH 治疗 OA 的有效性和安全性进行 Meta分析，发现 SH 的治疗适用于不同人群的患者，宜予以推广［27］。

2.氨基葡萄糖（glucosamine，GS）：GS 是健康关节软骨的天然组织成分，主要有盐酸盐和硫酸盐两种形式，它能够促进软骨基质中胶原蛋白的合成，刺激软骨细胞产生蛋白多糖，抑制 MMPs（matrix metalloproteinase）基质金属蛋白酶的表达，维持软骨的代谢平衡，对软骨代谢具有良好的保护作用［28］。GS 被认为是首个可以改变 OA 病情的药物，在欧洲多国作为治疗 OA 的辅助药物。向成浩等［29］给130 例经膝关节镜清理术后的 OA 患者联合口服盐酸氨基葡萄糖胶囊 0.75 g，研究发现 GS 能够改善 OA 患者膝关节症状，安全性较好。王忠平［30］将 60 例 OA 患者随机分为两组，分别给予盐酸氨基葡萄糖胶囊及双氯芬酸钠缓释片，两组患者连续治疗 2 个疗程，研究结果发现服用 GS患者的治疗效果明显优于对照组。此外，动物实验及临床试验均表明 GS 可以通过清除自由基发挥抗炎效应，减轻软骨损伤，延缓 OA 病程，能够长期使用无明显毒副作用，但不具有镇痛效果［31］。

3.神经营养因子（neurotrophin，NT）抑制剂：近年来，NT 抑制剂成为疼痛治疗领域最热门的研究。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）最早被发现，研究最为透彻，是一类具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的神经细胞生长调节因子，NGF 存在于多种疼痛信号通路中，因此抑制 NGF 是缓解疼痛的一个有效办法。有研究表明，疼痛条件下，胰腺炎患者［32］和偏头痛患者［33］体内的 NGF 水平明显高于正常人，对患有严重 OA 的晚期患者给予抗 NGF 单克隆抗体静脉治疗，发现其镇痛效果与安慰剂组患者相比有显著提高。

4.降钙素（calcitonin，CT）：降钙素是调节体内钙和磷酸盐平衡的激素，作为抗骨吸收剂，长期以来一直用于治疗骨质疏松症。研究表明降钙素能够抑制破骨细胞的活性［34］。体外实验表明降钙素可用来治疗 MMPs 的表达和 II型胶原降解导致的 OA。李涧等［35］通过在大鼠 OA 模型中注射鲑鱼降钙素，发现降钙素可以通过抑制软骨细胞外基质的降解使炎性因子激活剂的基质降解产物减少，进而抑制病程中的炎症反应，发挥保护软骨的作用。动物实验表明口服鲑鱼降钙素，可以明显减轻半月板的损伤［36］。因此降钙素可作为治疗 OA 的辅助药物。

长期以来，治疗 OA 的主要方式是药物治疗，但药物治疗不能阻止 OA 的病理生理进程。随着病情的进展，症状难以缓解，可用氨基葡萄糖和硫酸软骨素进行辅助治疗或采用关节腔内注射透明质酸和（或）皮质类固醇的微创疗法。若此类治疗方案均无效，须行关节置换手术。市场调查表明，只有19% 的 OA 患者满意目前的治疗；91% 的患者抗拒关节置换手术，75% 的患者希望有更加有效的治疗药物［37］，因此抗 OA 药物的研发具有广阔前景。

三、非药物治疗

1.心理干预：马华等［38］对 49 例 OA 患者和 50 例健康志愿者进行心理健康水平测评，结果发现 OA 患者心理健康水平低于健康志愿者，因此在治疗 OA 的同时，应进行有针对性的心理干预。可以通过医生的正确关怀以及疾病知识的普及使患者树立信心，得到患者的充分信任，这也是 OA 治疗的基础。

2.减肥：肥胖是关节 OA 发生发展的重要影响因素，OA 发生风险与体重指数呈正相关。流行病学、病理生理学和分子生物学研究表明，脂肪因子在 OA 的关节软骨退化方面有重要影响，是导致 OA 发生的主要原因之一［39］，因此减肥可以降低膝关节 OA 的发生风险，有助于改善关节的疼痛和功能活动。

3.功能锻炼：又称运动疗法，是指通过适当体育运动来调整患者身心状态，恢复健康和功能活动的方法。对于OA 患者而言，加强关节肌肉功能锻炼可维持关节稳定，Baker 等［40］研究发现，4 个月的力量训练可使 OA 患者肌肉力量提升 71%、关节疼痛下降 43%、日常活动能力提升44%，但是功能锻炼并不适用于 OA 的急性发作期，因为其会加重患者的疼痛症状及局部炎症表现。但运动疗法要适度，应尽量避免爬山、远足等高强度运动。

4.其它保守疗法：目前临床应用保守治疗方法也很多，例如我国传统医学中的中药熏洗、针灸、推拿按摩及微波磁疗、经皮电神经刺激等。王晓峰［41］通过中药外敷，针灸治疗 OA107 例，有效率高达 96.23%；刘浩［42］运用针刀+玻璃酸钠关节腔注射联合物理电疗对 95 例膝关节 OA 患者进行治疗总有效率为 93.44%。这些治疗能够缓解 OA 患者疼痛，但远期疗效不佳，所以一般作为 OA的辅助治疗手段。

四、手术治疗

1.关节镜手术：关节镜下清理术可有效缓解关节肿痛等症状，延缓软骨退变，且安全、无明显副反应、创伤小，患者易于接受，目前国内已经逐渐普及。一般包括关节清理术、关节腔冲洗术、游离体摘除、软骨移植、软骨下骨钻孔术等。梁传兴等［43］对 67 例 OA 患者行关节镜治疗后 6 个月效果优良率达 89.29%，徐鲁［44］对 57 例 OA 患者行关节镜手术后，Denis 疼痛分级明显降低。关节镜可减轻患者的疼痛症状，延缓此病的发展，减轻发病对相应关节功能的限制，但疗效会随着时间的延长而降低，不能彻底治愈 OA。

2.截骨术：截骨术是指采用楔形截骨手段矫正关节内力学结构，调节关节面应力分布，恢复关节正常力线，缓解关节疼痛的手术方式，此术适用于较年轻的 OA 患者。1958 年有学者首次实施胫骨高位截骨术治疗膝骨关节炎，且大量的临床试验研究均证实截骨术的有效性［45］。截骨术可分为闭合式楔形截骨术、张开式楔形截骨术和杵臼式截骨术 3 类，有学者提出了“不均匀沉降理论”，使开放式截骨能够取得更精确的截骨角度，效果可靠［46］。

3.关节置换术：关节置换术可以改善 OA 患者术前疼痛，促进关节功能恢复，提高患者的生活质量，20 世纪80 年代我国首次成功开展全膝关节置换术，主要适应证包括已产生明显畸形、关节间隙狭窄或接近消失、经治疗后症状持续不减并且疼痛严重，发生功能障碍而影响日常生活者。高峰等［47］对 36 例采用关节置换治疗方法进行治疗的 OA 患者进行观察，发现治疗后疼痛程度和活动程度都明显改善，张欣等［48］对 96 例老年膝关节退行性 OA 患者采用关节置换术治疗，术后优良率高达 95.8%。关节置换术能够改善 OA 患者晚年的生活质量并减轻家庭和社会的经济负担，值得推广。

4.关节融合术：此术最早是由 Glick 等［49］在1996 年报道的关节镜下踝关节融合术，是将病变关节的软骨去除并融合于功能位，可获得稳定、无痛、可负重的关节，对于以体力劳动为主的年轻髋、膝关节 OA 患者行关节融合术远期效果可靠。踝关节、腕关节或指间关节融合术患者的整体功能改善程度亦不低于人工关节置换术，但患者关节的活动能力会受到一定影响。迄今已有 40 余种踝关节融合方法［50］曾在临床应用。

五、小结

OA 是临床十分常见的疾病，因为其没有早期诊断症状或体征，影像学特征、特异性生化指标缺乏，因此明确OA 的发病机制就显得尤为重要。OA 的治疗方法众多，但目前 OA 的治疗还是止痛和有限的改善肢体功能，所以如何最大限度恢复关节结构与功能，有效限制、逆转 OA 的进展才是未来研究的发展方向。

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Advances on the pathogenesis and treatment of osteoarthritis

GU Yan-chao，LIU Shi-qing，XIA Shao-qiang，LIAOQi，WANG Wen-jing.Department of Orthopaedics，People’s Hospital of Wuhan University，Wuhan，Hube，430060，PRC

LIU Shi-qing，Email: shiqingliu@whu.edu.cn

Osteoarthritis（OA）is a common disease in orthopaedics.It is a frequently-occurring disease with gradually destroyed articular cartilage，osteophyte formation，subchondral bone sclerosis and structural imbalance of the surrounding tissues like synovium.It can cause physical disability and functional loss.Along with the aging process of China’s population，the incidence of OA is increasing year by year.Therefore，OA is a serious social and medical problem.Chinese and foreign literature on the pathogenesis and treatment of osteoarthritis is summarized in the paper for reference.

Osteoarthritis；Drug therapy；Surgical procedures；Operative therapy；Arthritis；Joint diseases；Pathogenesis

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.10.011

R684.3

430060 武汉大学人民医院骨科

刘世清，Email: shiqingliu@whu.edu.cn

（2016-05-18）
（本文编辑：李慧文 李贵存）