肝移植患者中FK506血药浓度检测及其肝功能指标的临床评价

张兆利　崔冉　俞斐

肝移植患者中FK506血药浓度检测及其肝功能指标的临床评价

张兆利崔冉俞斐

【摘要】目的 观察肝脏移植术后，应用免疫抑制药他克莫司（FK506）患者的临床评价。方法 回顾性分析5例肝移植患者的临床资料，术后连续监测他克莫司血药浓度，观察术后2年内肝功能的生化指标。结果 术后他克莫司血药浓度1～10 ng/ml，肝功能均正常或接近正常。结论 他克莫司抗排斥反应疗效稳定，临床疗效显著。

【关键词】肝移植；他克莫司（FK506）；血药浓度

作者单位： 210003 江苏省南京市东南大学附属南京第二医院药学部

Evaluation of Patients With Liver Transplantation in FK506 Blood Drug Concentration Detection and Its Clinical Liver Function Index

ZHANG Zhaoli CUI Ran YU Fei, Pharmacy Department, Nanjing Second Hospital Affiliated to Southeast University, Nanjing 210003, China

[Abstract]Objective To observe the liver transplantation, application of immunosuppressive drugs tacrolimus(FK506)in patients with clinical evaluation. Methods A retrospectively analyzed the clinical data of 5 patients with liver transplantation, postoperative continuous monitoring of tacrolimus blood drug concentration, observed the biochemical indicators of liver function after 2 years. Results Postoperative tacrolimus blood concentrations in 1 to 10 ng/mL range, liver function is normal or near normal. Conclusion Tacrolimus anti-rejection reaction stable curative effect, clinical curative effect is remarkable.

[Key words]Liver transplantation, Tacrolimus(FK506), Blood drug concentration

目前肝移植已成为治疗终末期肝病的常规手术，在大器官移植中数量仅次于肾移植[1]。新型免疫抑制剂他克莫司（FK506）的免疫抑制作用通过抑制淋巴细胞增生、活化白细胞介素2（IL-2）mRNA的表达、诱导转化生长因子等来实现，将其运用到肝移植患者身上，能明显提高患者的生存质量。现特回顾性分析我院肝移植患者临床资料与他克莫司的浓度监测，观察患者术后肝功能的生化指标。

1　资料和方法

1.1一般资料

我院原位肝移植23例，我们观察其中5例患者，均为男性，年龄12～53岁，平均（34.5±10.3）岁，其中4例为终末期肝炎肝硬化患者，1例为肝脏豆状核变性；手术方式为原位肝移植，供肝均来自脑死亡供体，无感染、恶性肿瘤及慢性肝病，供、受者ABO血型都相同。

1.2免疫抑制治疗方案

二联免疫抑制，患者肝移植术后他克莫司（1 mg/次，BID）+甲泼尼龙琥珀酸钠400 mg/d静滴。甲泼尼龙琥珀酸钠持续3～5天，他克莫司根据血药浓度监测结果及临床表现调整剂量。

1.3术后常见并发症及其处理

肝炎复发予以乙肝免疫球蛋白，抗病毒药物如拉米夫定等治疗；胆道并发症行护肝退黄，ERCP取石和/或安放胆道支架；预防继发感染等治疗。

1.4血样采集及血药浓度测定

患者空腹抽取外周静脉血5 ml，置于EDTA抗凝管中,置-37℃保存，采用酶免疫法测定他克莫司全血浓度。

1.5观察指标

治疗药物监测结果：他克莫司血药浓度；实验室检查结果：总胆红素（TB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（γ-GT）、肌苷（CR）、尿素（BUN）、血糖（GLU）等。

2　结果

术后2年人/肝存活率100%、术后无HBV再感染，无肺部感染，无新发糖尿病情况发生，5例患者的他克莫司血药浓度值如表1所示。

3　讨论

他克莫司已广泛应用于临床，为肝、肾脏移植患者抗排异一线用药。在分子水平上，他克莫司与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合形成复合物进入细胞发挥作用。该复合物特异性结合并抑制钙依赖磷酸酶，从而抑制T细胞的钙离子依赖型信息传导通路，阻止某些淋巴因子基因的转录，进而抑制T细胞活化，抑制白介素-2、白介素-3及γ-干扰素的生成与表达。亦有研究指出他克莫司通过抑制淋巴细胞增生和活化某些白细胞介素2（IL-2）mRNA的表达以及诱导转化生长因子(TGFβ)等机制发挥免疫抑制作用[2-4]，他克莫司具有高度免疫抑制活性，已在体内、体外试验中证实[5]。临床应用表明它能明显延长肝、肾移植患者的存活率。但FK506治疗窗窄，常在治疗浓度范围内出现毒性反应，且血药浓度个体差异较大，服用相同剂量FK506，血药浓度不一定相同。因此应根据临床表现及生化指标适时测定血药浓度，因其能够更准确可靠地反映药物对机体的影响，从而做出相应的剂量调整，如果血药浓度已足够高，而仍怀疑存在排异反应，应考虑加用其

他抗排异药物如吗替麦考酚酯（骁悉）等。在FK506血药浓度低于或高于参考值的原因方面，饮食和联合用药是最为主要的原因，患者个体差异大，容易受到饮食和肝功能的影响，在进食中等程度的脂肪餐后用药，一定程度上会降低该药物的生物利用度，而食用葡萄有等食物后给药能提高其生物利用度，从而使得血药浓度提高。因此，在临床给药中还必须重视患者的饮食，通过血药监测浓度结果合理调整用药方案、饮食方案。

表1　他克莫司血药浓度值（ng/ml）

在不良反应方面，FK506的不良反应较多，如：感染、肾毒性、神经系统损伤、高血压、电解质紊乱等。由于肝移植患者病情严重，故而临床用药一般为联合用药，这就使得与FK506相关的一些不良反应难以准确判断，多数患者会在用药初期出现一些不良反应，笔者认为这可能与血药浓度过高存在一定的关系。某些肝移植患者TB、ALT、AST、GT术后出现轻中度异常，其原因可能是多方面的，主要包括胆道并发症、体内肝炎病毒复制、动脉血供异常等。我们的观察中如某例患者出现肝功能异常必定伴有上述并发症或其中之一；反之在无此类并发症情况下，肝功能则完全正常或接近于正常，尚未观察到与他克莫司相关的肝功能损害，而肾功能也一直维持正常。我们深信，只要剂量适当，他克莫司对肝、肾功能的影响是安全的，毒副作用少，患者耐受性好，能有效减轻患者的生理病痛，提高生活质量，提高生存质量。目前国内大多数肝移植中心将其作为一线抗排异用药。我们的研究存在例数较少，观察时间较短等不足，因此，其长期疗效和毒副作用还有待今后进一步长时间大样本的临床观察。

参考文献

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[2] 牛志立，张平安. 肾移植患者FK506浓度与肝肾功能、血常规指标的关系[J].现代检验医学杂志，2013，28(5)：123-125.

[3] 张启瑜，吴存造，廖毅，等. 不同血药浓度FK506在肝移植术后应用的比较[J].肝胆胰外科杂志，2010，22(2)：92-93，96.

[4] 张海燕，张小明，吴小丽，等. CYP3A5基因多态性对中国肾移植受者他克莫司血药浓度和疗效的影响[J]. 器官移植，2011，2(6)：328-331，359.

[5] 刘斌，林正斌，曾凡军，等. 肾移植术后早期肝功能不良的免疫抑制治疗对策[J].医学临床研究，2006，23(11)：1731-1733.

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.25.023

【文章编号】1674-9308（2015）25-0035-02

【文献标识码】B

【中图分类号】R575