急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入及排除标准的科学声明（第四部分）美国心脏协会/美国卒中协会致医疗卫生专业人员的声明

2016-01-19译者及校译者沈东超王子璇肖伏龙张玮艺张潇潇张宁王春雪

中国卒中杂志 2016年5期

译者及校译者：沈东超，王子璇，肖伏龙，张玮艺，张潇潇，张宁，王春雪

（接上期）

6 计算机断层扫描（computed tomography，CT）上可见急性颅内出血

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）说明和2013年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南均指出，计算机断层扫描（computed tomography，CT）或其他对出血敏感的诊断成像显示患者存在急性颅内出血是静脉阿替普酶治疗的绝对禁忌。急性颅内出血包括脑出血、蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、脑室出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿及脑梗死急性出血性转化。尚无研究或病例报道对上述情况下进行静脉阿替普酶治疗的安全性进行评价。

CT上可见急性颅内出血：建议

·当CT显示患者存在急性颅内出血时，不应对其进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；C级证据）。

7 妊娠及产后

FDA说明将妊娠和分娩视为“可增加阿替普酶的治疗风险，应该在风险与预期获益间作出权衡”。基于高剂量的动物实验，阿替普酶被列为妊娠C类药物，提示可能具有导致胚胎死亡的风险。然而，1 mg/kg的阿替普酶剂量在动物研究中并未表现出胚胎毒性和致畸性，提示用于治疗卒中的临床剂量可能并不致畸。因此，在妊娠期应用阿替普酶的最大风险为出血。说明书特别指出，目前并无充足的或对照良好的有关妊娠女性进行溶栓的研究，同时只有当潜在获益超过对胎儿的可能风险时，才可考虑对妊娠患者应用阿替普酶。2013年AHA/ASA指南将妊娠列为相对排除标准，并建议在某些情况下，当认真考虑并权衡疗效收益与风险之后，有些妊娠患者可以接受溶栓治疗。

有关妊娠期卒中患者静脉或动脉应用阿替普酶的治疗经验极少。我们的系统评价仅发现了12例妊娠动脉卒中患者接受静脉阿替普酶治疗或血管内治疗的病例报道。在这12例患者中，有8例处于孕早期，2例处于孕中期，2例在孕晚期（均为37周）。大多数患者均为大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）的M1或M2分支近端闭塞，导致中重度功能障碍[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分6～25]。6例接受了静脉阿替普酶治疗，6例接受了动脉溶栓治疗，动脉内应用阿替普酶的剂量自15～25 mg不等，或尿激酶600 000～700 000 U。并无血栓碎吸或取栓的研究报道。有2例（16.7%）发生了症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）：1例也接受了静脉阿替普酶治疗的患者在进行血管成形术时出现动脉夹层导致了致死性sICH；另1患者在动脉应用阿替普酶后出现轻度sICH，但最终结局良好。在接受静脉阿替普酶治疗的6例患者中，有2例（33%）出现了系统性出血并发症：其中1例为宫内血肿，并进行了手术引流和药物终止妊娠，但血肿和药物终止妊娠之间的关系并不明确；另1例出现臀部血肿，保守治疗后分娩出一健康的胎儿。12例胎儿的整体结局如下：2例胎儿死亡（1例因孕妇发生sICH，1例为自然流产；16.7%），2例药物终止妊娠（16.7%），8例健康出生（67%）。一项研究对所有接受溶栓治疗的妊娠患者进行了回顾，纳入的18例患者均因其他适应证而接受了溶栓治疗，包括肺动脉栓塞、心脏瓣膜血栓和心肌梗死（myocardial infarction，MI）。在这18例患者中，有1例胎盘早剥的患者发生了严重的系统性出血并发症，最终胎儿死亡。

我们仅发现了2例于产后早期发生急性卒中进行再灌注治疗的报道。1例患者于产后6 d接受了动脉内阿替普酶治疗（20 mg）；另1例在剖宫产后15 h接受了动脉内尿激酶治疗（110 000 U），两者均未出现sICH或阴道出血。

妊娠及产后：建议

1.当对中重度卒中的治疗预期获益超过子宫出血的预期风险时，可以考虑对妊娠的缺血性卒中患者静脉应用阿替普酶（Ⅱb级推荐；C级证据）。

2.产后初期（孕后14 d内）进行静脉阿替普酶治疗的安全性和有效性尚未得到充分论证（Ⅱb级推荐；C级证据）。

3.推荐请妇产科医师和围产期专家进行紧急会诊，以帮助管理孕妇和胎儿的病情（Ⅰ级推荐；C级证据）。

8 血小板

根据更新的FDA说明，已知有出血倾向的患者在任何情况下均禁用阿替普酶。最初的FDA说明将出血倾向定义为但不限于以下情况：近期使用抗凝剂，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7，或凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＞15 s；48 h内应用过肝素，部分凝血活酶时间（partial thromboplastin time，pTT）升高或血小板计数＜100 000/mm3。2013年AHA/ASA指南将以上禁忌证明确列为排除标准。此外，目前仍使用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa因子抑制剂伴相关敏感实验室检测升高也是一项排除标准。

8.1 血小板减少症

血小板计数＜100 000/mm3是急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶的一项的禁忌证。此阈值来源于专家共识。严重血小板减少症会增加出血并发症的风险，但血小板计数和出血风险之间的关系还未得到充分证实。值得注意的是，因为明确的血小板减少症较罕见，临床医生不应该等待血小板计数结果出来后再对急性卒中患者进行静脉溶栓，除非怀疑存在出血异常、血小板减少症或凝血障碍。将血小板计数＜100 000/mm3作为静脉溶栓的一项阈值是否恰当尚不明确。

目前尚无前瞻性研究和随机对照试验对血小板计数＜100 000/mm3的患者接受静脉阿替普酶治疗的出血并发症风险予以评价。在英文文献中几乎没有报道过这样的患者。汇总9613例患者的试验数据后，只有10例血小板＜100 000/mm3的患者接受了静脉阿替普酶治疗，尽管发现了这一禁忌证。加上几项共纳入了4693例溶栓患者的小型研究，目前共有21例血小板＜100 000/mm3的患者有详细的资料记载（表13）。21例患者中有1例发生了sICH（4.8%）。总体而言，如此之小的已发表样本量无法得出确切结论。

8.2 凝血值异常

相似的，凝血值异常的急性卒中患者静脉应用阿替普酶的有效性和安全性也未得到证实。处于系统性抗凝状态的患者，静脉应用阿替普酶可增加其所有类型的出血风险。在心脏疾病的相关文献中，接受纤溶治疗的心脏疾病患者其活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）升高与ICH的发生率升高相关联。

在大多数已发表的有关INR水平和静脉溶栓的卒中研究文献中，INR＞1.7都被归因于药物作用，而非其他凝血障碍，包括肝功能衰竭、脓毒症或非药物凝血障碍。英文文献中共报道了115例在进行静脉阿替普酶治疗时服用华法林且INR＞1.7的卒中患者（表13），这些病例来源于大型登记研究和一些小型的病例系列研究。这些患者中仅有1例发生sICH。大多数研究均未提供这一小亚组患者的所有类型ICH发生率及功能结局的相关数据。其他疾病，如肝病或血液系统疾病也可引起INR＞1.7，但这些疾病导致的高INR患者进行静脉溶栓的安全性也尚未得到充分证实。一项大型分析共纳入了2755例溶栓患者，其中138例因为各种原因导致INR＞1.7，14例由于口服抗凝药（oral anticoagulation，OAC）治疗导致INR＞1.7。在138例高INR的患者中，校正了年龄和基线NIHSS评分后，相比于对照组，INR＞1.7的患者进行溶栓后的结局更佳，但这种差异不显著性[可能因样本量较小，比值比（odds ratio，OR）1.21；95%可信区间（confidence interval，CI）0.82～1.78]。

关于aPTT延长患者进行静脉阿替普酶治疗的数据同样稀少。英文文献中共有164例这样的报道，其中6例发生了sICH。这6例sICH患者都来自虚拟国际卒中试验档案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）数据库，而绝大多数患者均出自这一数据库（139例患者aPTT＞39 s）。出乎意料的是，这一分析中aPTT延长的患者进行静脉阿替普酶治疗后结局更佳，且差异具有显著性（OR1.57，95%CI1.02～2.41）。其中一项大型前瞻性研究纳入了来自57家美国分中心的溶栓患者。这些研究均未对静脉阿替普酶治疗的aPTT作出具体规定，大部分将＞40 s视为aPTT延长；一项研究使用了aPTT＞37 s作为截点，精确阈值尚未明确。

表13 血小板减少

尽管在许多文献中，接受静脉阿替普酶治疗的凝血障碍亚组患者其sICH发生率更高，但这似乎并不一定会转化为更差的功能结局。目前并无研究支持或反驳在应用阿替普酶前用鱼精蛋白、新鲜冷冻血浆或凝血因子来纠正凝血障碍。鉴于已报道的患者极少，且大部分数据均来自于大型志愿登记或观察性研究，可能出现选择偏倚和发表偏倚，目前无法对INR＞1.7、aPTT＞40 s或PT＞15 s的患者静脉应用阿替普酶的安全性和疗效做出确切结论。

值得注意的是，研究发现在急诊就诊的卒中患者中，若之前并未怀疑有凝血异常，实际发现存在血小板计数或INR值异常的患者极少。Cucchiara等发现，在既往病史并无凝血异常提示的1752例卒中患者中，只有6例患者的血小板计数＜100 000/mm3（0.3%）。Saposnik等的研究共纳入了470例发病3 h内到达急诊的缺血性卒中患者中，在既往病史并无凝血异常提示（例如华法林或肝素使用史、终末期肾病、转移癌、出血史、脓毒血症/休克表现）的患者中，只有2例存在INR升高。因此，AHA/ASA急性卒中管理指南不建议等待化验结果后再开始治疗，除非有原因怀疑患者存在凝血异常。