发热相关的产妇可逆性后部脑病综合征一例

柴长凤，姜良华，毕晓莹

1 病例介绍

患者，女，26岁，因“剖宫产后7 d，发热6 d，雷击样头痛2 d，发作性四肢抽搐1 d”于2015年10月16日入院。患者于2015年10月10日于当地医院剖宫产双胎，产程顺利，新生儿Apgar评分均为10分。产后第2天开始出现发热，体温最高为38.3℃，无咳嗽、咳痰，无胸闷、心慌，恶露正常，剖宫产伤口无明显渗液，伴全头部轻度阵发性胀痛，予以抗病毒药物（具体不详）后体温于10月13日降至正常。14日上午无明显不适出院。14日下午14∶00左右患者午睡后准备起床时突发头部雷击样疼痛，不能忍受，床上翻滚，无恶心、呕吐，无四肢麻木无力。急送至当地医院，测血压199/90 mmHg，查头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）未见明显异常。当日晚间20∶00左右再次出现发热，38.9℃，伴恶心、喷射性呕吐一次，雷击样头痛持续存在。15日凌晨约04∶00无明显诱因出现四肢抽搐，意识丧失，牙关紧闭，双眼上翻，口吐白沫，持续约1 min抽搐停止。整个过程不能回忆。至当日5∶45、15∶30上述四肢抽搐症状再发，20∶30转入我院急诊。急诊测血压190/120 mmHg。16日上午收入我院神经内科病房。

既往史：既往体健，整个孕期产检及入住当地医院分娩过程中，监测血压波动在90～120 mmHg/60～80 mmHg。产检肾功能未见异常，未服用免疫抑制剂等药物，分娩过程中未输血。

入院查体：左上肢血压190/110 mmHg，右上肢血压188/105 mmHg，咽部无明显充血，心、肺、腹部检查无异常，双乳排乳通畅，无明显肿块。下腹部可见一长约8 cm手术瘢痕，周边无渗血、渗液，伤口愈合良好，无硬结。宫底脐下四指，恶露色红，量较少。神经系统查体：神清语利，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在，其余脑神经查体，四肢肌力肌张力正常，双侧感觉查体正常，双侧病理征阴性，颈部无抵抗。

辅助检查：

实验室检查：血常规：白细胞11.77×109/L，中性粒细胞10.52×109/L，血红蛋白91 g/L（2015年10月15日急诊）；入院后检查肝肾功能、电解质、血糖、血脂均正常；甲状腺功能正常；自身免疫全套正常；肿瘤标志物正常；乳酸脱氢酶450 U/L（正常参考值100～326 U/L），甲胎蛋白70.21 ng/ml（正常参考值0～8.78 ng/ml）。24 h尿蛋白0.81 g。

心电图检查正常。脑电图未见癫痫样放电波（2015年10月15日）。

腰椎穿刺：脑脊液压力250 mmH2O，细胞数及白细胞数均为0个，蛋白0.26 g/L，革兰染色阴性，墨汁染色未见隐球菌，涂片未见细菌（2015年10月15日）。

头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫及增强提示双侧大脑皮层多发异常信号灶（图1）；磁共振静脉成像（magnetic resonance venography，MRV）：未见明显异常；磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）：脑供血动脉节段性狭窄（2015年10月16日）（图2）。

肾动脉超声正常；双侧肾上腺CT、胸部CT均正常；心脏超声正常。

入院诊断：可逆性后部脑病综合征

子痫

孕1产1 产后第7天

高血压病3级 极高危

诊疗经过：入院后予以硫酸镁（5%葡萄糖250 ml+25%硫酸镁40 ml静脉滴注，维持12 h，每日两次）、尼卡地平（0.9%生理盐水50 ml+尼卡地平4 ml，5 ml/h）微泵维持，氨氯地平5 mg，2次/日降压，同时予以丙戊酸钠0.5 g，2次/日口服抗癫痫，第二代头孢类抗生素静滴抗感染，入院2 d后患者自觉头痛明显好转，血压波动在100～150 mmHg/90～100 mmHg，至21日氨氯地平改为5 mg，1次/日。10月27日复查头颅MRA显示颅内动脉未见节段性狭窄（图2），MRI显示大脑皮层异常信号较前明显好转（图1）。同时复查24 h尿蛋白、乳酸脱氢酶均提示正常，出院。

患者出院后继续予以丙戊酸钠0.5 g，2次/日，氨氯地平5 mg，1次/日口服，随访1个月，11月30日再次复查头颅MRA未见颅内动脉节段性狭窄（图2），头颅MRI显示颅内异常信号较前减少（图1）。3个月后停丙戊酸钠，随访至今，未再有癫痫发作。

出院诊断：可逆性后部脑病综合征

图1 患者头颅磁共振成像结果

图2 患者头颅磁共振血管成像结果

子痫

孕1产1 产后第18天

高血压病3级 极高危

2 讨论

可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalophy syndrome，PRES）是由1996年首先由Hinchey等提出的[1]，是临床上比较少见的综合征，诊断综合临床和影像学表现，后来又在2009年被Baizabal-Carvallo等进一步描述[2]。目前有很多学者比较质疑这个诊断，因为其病变部位不局限于后脑部，且不全是可逆性。PRES既可发生于成年人，也可以发生在儿童身上，中位发病年龄是45岁[3]，好发于女性，男女发病率比例为0.8∶1[4]，且与其他疾病共病的情况非常多见，包括高血压（已发表文献的53%）、肾脏疾病（45%）、恶性肿瘤（32%）、长期透析（21%）、器官移植（24%）、自身免疫功能紊乱（11%）、子痫（11%）、服用免疫抑制剂或化疗（5%）[5-6]。从1996年首次被报道以来，PRES发病机制仍不明确，可能的发病机制主要是脑血管自身调节能力受损从而导致脑水肿，内皮细胞损伤是关键所致，且目前至少有4条理论。第一种“血管源性”理论认为快速增高的血压超过了脑血流自身调节的上限，从而导致脑血管平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）升高，MAP升高可以导致脑血流高灌注，增加毛细血管流体静压，血管收缩和血管源性水肿。同时，MAP升高也可以导致血脑屏障破坏及血浆和大分子物质渗出[7-10]。脑后部支配的交感神经较少故对高灌注尤其敏感[11]。但是这种学说并不能解释血压正常或低血压患者发生PRES的机制，如自身免疫性疾病或恶性肿瘤。第二种：“细胞毒性”理论，内源性合成或免疫抑制、免疫调节药物产生的细胞毒性物质可以损伤内皮功能从而脑水肿。内毒素（脂多糖）和外毒素（由革兰阳性菌产生，肽蛋白）通过促进内皮素-1的释放和免疫调节从而导致内皮损伤[12]。第三种：“免疫源性”理论，强调通过T淋巴细胞激活和细胞因子释放导致自身免疫系统的激活，进而增加内皮细胞的通透性和血管源性水肿[4]。第四种：“神经肽”理论，通过释放强有力的血管收缩剂如血栓素A2、内皮素-1和前列环素，导致血管痉挛、缺血和脑水肿。这种类似于慢性贫血患者快速输血后发生的急性输血相关的肺损伤[13]。

PRES常见的临床表现是头痛、癫痫、视觉的变化、不同程度的意识改变和局限性神经系统症状[14]。文献总结癫痫是最常见的临床表现，发生率为100%，其他常见的临床表现是不同程度的意识改变（78%），视觉改变（67%）和头痛（67%）[15-16]。但是也有文献报道，癫痫发生率为77.3%，且大部分是全面强直性发作[17]。虽然癫痫在本病很常见，但是文献报道，即使发生癫痫或脑电图中有癫痫样波，日后也不会发展成慢性癫痫[17]。Fugate等[18]总结，有10%～15%的患者几年后癫痫会复发，但是基本都是有诱发因素，且大部分都是PRES复发。

Neeb等[19]总结了柏林大学3个校区的附属医院从1999年1月-2015年2月共87例PRES患者的腰椎穿刺脑脊液结果，结果表现：PRES患者脑水肿的严重程度与脑脊液总蛋白和白蛋白水平呈正相关，而与脑脊液细胞数多少无关。Bo等[20]研究表明，血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平和脑水肿的严重程度呈正相关，即LDH水平越高，则脑水肿越严重。

PRES的影像学检查至关重要，而且必不可少。神经影像学表现主要是因为脑血管调节受损累及后部脑白质的水肿，顶叶和枕叶多见，且通常为对称性[21]。如果诊断与治疗及时，本病通常为可逆性，但是，误诊或诊断延迟将可能导致不可逆的后果[22]，所以及早诊断尤其重要。对于出现相关的神经系统症状和体征的患者，如有证据表明出现与脑血管高灌注和（或）细胞毒性物质作用相关的临床表现，那么及早行MRI非常必要。由于本病的病理机制可能是血管源性水肿，所以MRI弥散成像和核磁表面弥散系数图可以达到早期诊断的目的，并且可以区分血管源性水肿和细胞毒性水肿[23]。同时，到目前为止，PRES影像学表现与癫痫发作之间的相关性一直都没有得到充分研究[24]。

PRES的治疗无明显特异性，通常随着诱因的去除或减轻，临床症状亦会好转。抗癫痫治疗根据癫痫发作类型选择适当药[18]。但是，学者们公认的是严格控制血压是至关重要的治疗措施，通常推荐在最初的几小时内血压降低25%左右[25]，且需避免血压的骤然波动。同时，PRES复发率为5%～10%，尤其是在血压未完全得到控制的病例复发率要高于其他原因所致，比如使用免疫抑制药物等[26]。

先兆子痫定义为高血压（≥140/90 mmHg且两次测量至少间隔6 h）、蛋白尿（妊娠期20周开始至产后6周，测定24 h蛋白尿≥300 mg），妊娠期妇女中发生率3%～10%。产后子痫通常伴有神经系统体征如视觉变化、头痛、意识清醒程度的下降和昏迷[27-28]。如果出现先兆子痫的症状和体征，同时合并癫痫等相关的其他神经系统表现，则称为子痫[29]。Brewer等[30]统计了共47例从2001年-2010年密西西比州医学中心围产期妇女发生子痫患者的临床资料，研究表明，PRES是子痫的重要病理机制，阻断PRES的发展可以改善子痫的预后，在这类患者中，产后首次出现癫痫的平均发病时间为产后6 d（0～14 d）。Kurdoglu等[31]研究子痫患者是否合并PRES的临床资料，结果表明，围产期妇女发生PRES，枕叶和顶叶是最常累及的部位，且患者的体重指数（body mass index，BMI）和平均住院日均长于不合并PRES患者，且合并PRES的患者的新生儿Apgar评分要低于不合并PRES的患者的新生儿的评分。研究也同样表明，PRES治疗的目的是积极控制血压及癫痫发作，而且在围生期硫酸镁是治疗的第一选择，因为，硫酸镁可以保护血脑屏障从而减轻脑组织水肿，还可以缓解外周血管痉挛[32]。同时，血管舒张药物如硝酸甘油因为可以恶化临床症状，应避免给予[33]。

本例患者为剖宫产术后，术后第二日即出现发热，发热5 d后出现血压增高、四肢抽搐，后经神经影像学检查而确诊。入院后经多方面检查，包括胸部CT、腹部B超、脑脊液细菌涂片等均未找到感染灶，痰培养未检测到细菌，降钙素原、真菌葡聚糖提示正常，同时结核相关检验亦为阴性，故目前不能完全排除病毒感染致发热，从而诱发血压增高进而引发PRES。有文献报道，过高热（40℃）可以诱发PRES[34]，但是患者体温并没有达到过高热，这是矛盾的地方。也有文献报道，EB病毒相关吉兰-巴雷综合征合并PRES[35]；副流感病毒感染相关的PRES等[36]也有报道。由此可见，尽管少见，感染也可以是PRES潜在的病因之一[37]。到目前为止，感染相关的PRES机制尚不明确，文献报道病毒感染可能促发免疫机制诱发PRES的发生[38-39]，同时感染机制诱发PRES的机制就与全身炎症反应可以发展成多器官功能衰竭类似[40]。有学者总结，微生物通过刺激宿主释放肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-1和上调细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子从而产生免疫反应[41]。在感染过程中，多形核白细胞被激活，迁移到血管周边，然后黏附到血管内皮细胞，并通过释放其他的黏附剂从而增加血管壁的通透性，进而导致间质的水肿，这是感染诱发PRES的可能机制[18]。

本例患者产后出现体温高于正常后未得到有效控制，进而诱发血压急剧升高、头痛、子痫发作，通过积极有效地控制血压及癫痫，同时加强抗感染治疗，出院之前复查尿蛋白、乳酸脱氢酶恢复正常，且神经影像学检查有明显改善，说明及早治疗可以明显改善预后。文献表明，经过积极治疗后，临床症状一般3～8 d缓解，神经影像学表现通常在几周内消失[42]。但是，目前也有文献报道，PRES并不总是每次都是可逆的，Martins等[43]报道一例，最终因PRES发生出血转化而导致脑死亡，提示本病也可能出现恶性结局，而且并不总是以缺血改变为主。Hefzy等[44]总结大约有17%的PRES患者可以发生出血转化，大部分是小的或斑点状出血（＜5 mm）或血肿，蛛网膜下腔和脑室内均可以发生。还有文献报道，PRES后出血转化的发生率波动在6.4%～19.4%，死亡率可以达到26%～29%[45]。

在临床工作中，应提高对本病的认识，早发现，早诊断，积极正确治疗，使病情尽快控制和缓解，争取良好预后。

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