多中心基层医院急性缺血性卒中静脉溶栓影响因素分析

金云龙，王志敏，王鹏，王俊，王利民，金友雨，戴加勇，吴日圣，潘公华，陈伟庆，裘银虹，吴俊

急性缺血性卒中占全部卒中的60%～80%[1-2]，超急性期内（4.5 h）静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治疗是有效开通血管、恢复神经功能的治疗措施，因其有效性和安全性而被各国指南I级推荐[3-4]。循证医学研究证实rt-PA给药时间越早，患者90 d的神经功能恢复越好[5]。静脉溶栓的疗效具有强烈的时间依赖性，《中国急性缺血性卒中诊治指南2010》明确指出应急诊60 min内完成计算机断层扫描（computed tomography，CT）等评估做出治疗决定[3]，2013美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）指南也明确指出从进入急诊到静脉溶栓开始应在60 min内[4]。基层医院极少具备神经内科独立急诊或独立溶栓小组，因而无法直接引用大型医院对急性缺血性卒中溶栓质量管理的流程。2013年11月台州市9家基层医院组织成立“台州市初级卒中中心质量控制计划联合委员会”，拟通过滚动的平均时间（院内延迟时间及各分段时间）追踪法以及后续的总结归纳和改进，登记溶栓过程中各关键因素的时间，通过3个月内录入的数据进行第一次分析，计算各分中心的总平均时间及关键因素平均时间，超过平均时间的中心以及院内延迟时间超过60 min的中心，进行超时原因分析并针对性改进，滚动3月继续统计相应时间点，再次平均时间计算，逐步缩短与平均时间的距离，最终达到各国指南统一要求的总时间60 min以内。现将2014年1-2月份第一次改进前基线资料总结并进行延误因素初步分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2014年1月-2014年2月前瞻性收集浙江省台州地区9家基层医院（包括台州市第一人民医院、恩泽医疗中心路桥医院、温岭市第一人民医院、临海市第二人民医院、玉环县人民医院、玉环县第二人民医院、仙居县人民医院、天台县人民医院、三门县人民医院）经静脉进行rt-PA溶栓治疗的急性缺血性卒中住院患者。

入选标准：①年龄≥18岁；②发病至静脉溶栓时间＜4.5 h；③诊断为缺血性卒中[3]，存在明确的神经功能缺损[1分≤美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NHISS）＜25分]；④头颅CT排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死表现；⑤患者或家属签署知情同意书。

排除标准：①既往颅内出血病史或怀疑颅内出血（包括蛛网膜下腔出血），3个月内有头颅外伤史，3周内有胃肠道或泌尿系统出血，2周内进行过较大外科手术，1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺；②3个月内有缺血性卒中或心肌梗死病史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征；③严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病病史；④体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据；⑤正在口服抗凝药物（如华法林），国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7，或48 h内接受过肝素治疗，部分凝血酶活化时间（activated partial thromboplastin time，APTT）超过正常值；⑥血小板计数＜100 000/mm3；⑦血糖＜50 mg/dl（2.7 mmol/L）；⑧积极的降压治疗后血压仍未得到控制（收缩压＞180 mmHg或舒张压＞100 mmHg）；⑨妊娠；⑩患者及家属拒绝[3]。

根据门-针时间（door-to-needle time，DNT）是否超过平均值以及是否超过60 min将患者分组，比较基线特点。

1.2 研究方法 通过“溶栓登记资料集”记录患者性别、年龄、入院时初测血压、有无吸烟史（连续或累积吸烟6个月或以上者）、有无抗血小板药物应用（包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、双嘧达莫、磺吡酮及噻氯匹定）、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史、心房颤动病史、卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）史[6]等一般信息，记录溶栓前血常规、凝血功能、血糖、头颅CT等临床辅助检查结果；进行NIHSS评分；记录患者达到医院是否夜班时间（17∶00至08∶00）、发病至住院时间、到院至接诊时间、到院至神经科接诊时间、到院至出发行CT检查时间、到院至完成CT检查时间、到院至谈话时间、到院至病房时间、到院至检验报告时间、完成CT至用药时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件包对数据进行统计学分析。计量资料先进行正态检验，符合正态分布的用均数±标准差表示，不符合正态分布的用中位数（四分位数间距）表示，计量资料采取独立样本t检验；计数资料用率表示，采用卡方检验（不符合正态分布的数据资料采用非参数秩和检验）。对单因素分析中P＜0.05的因素行多因素Logistic回归分析，计算比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）。均取双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入28例急性期溶栓的患者，年龄39～83岁，平均（62.54±10.63）岁。其中男性15例，女性13例。平均DNT（79.50±26.97）min，其中低于平均DNT的医疗中心4家，超过平均DNT的医疗中心4家。DNT≤79.50 min组17例患者，DNT＞79.50 min组11例患者。DNT≤60 min组10例患者，DNT＞60 min组18例患者。

2.2 单因素结果分析 比较DNT≤60 min及DNT＞60 min组，前者到院至CT检查时间、到院至谈话时间、到院至到达病房时间、到院至得到化验结果时间以及完成CT至用药时间较短，血糖水平相对较低，糖尿病及高脂血症病史比例较小（表1）。

DNT≤79.50 min组相较于DNT＞79.50 min组，到院至卒中团队接诊时间、到院至谈话时间、到院至到达病房时间、到院至得到化验结果时间以及完成CT至用药时间较短，高血压病、高脂血症及心房颤动病史比例较小，收缩压相对较低，差异有显著性（表2）。

2.3 多因素Logistic回归分析 以DNT是否≤60.0 min为因变量（否=0、是=1），将单因素分析中P＜0.05的因素：到院至CT检查时间、到院至谈话时间、到院至到达病房时间、完成CT至用药时间、到院至得到化验结果时间、血糖水平、糖尿病及高脂血症病史8项因素纳入Logistic回归分析，结果显示到院至完成CT检查时间（OR0.954，95%CI0.917～0.992，P=0.005）、到院至谈话时间（OR0.501，95%CI0.320～0.781，P=0.003）、到院至到达病房时间（OR0.925，95%CI0.886～0.970，P=0.010）以及完成CT至用药时间（OR0.796，95%CI0.620～0.982，P=0.005）、到院至得到化验结果时间（OR0.496，95%CI0.312～0.804，P=0.037）的延长、血糖的升高（OR0.610，95%CI0.281～0.969，P=0.017）是DNT≤60 min的阻碍因素。

3 讨论

针对急性缺血性卒中静脉溶栓院内的时间延误，2013美国急性缺血性卒中患者早期管理指南引入了DNT管理的概念，并首次对rt-PA静脉溶栓的院内流程给出了I/A级推荐，提出静脉溶栓的疗效有时间依赖性，治疗时间应控制在最短的范围内[4]。

2011年Fonarow等就统计了1082家医院25 504例3 h内静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，发现DNT能控制在60 min以内的为6790例，仅占26.6%；而DNT每减少15 min，则可以降低5%的死亡率，越短的DNT也意味着越少的溶栓后出血转化率[7]。另外，美国卒中治疗安全实施-东方登记（Safe Implementation of Treatments in Stroke-East Registry，SITS-EAST）研究也发现了越长的院内延迟时间意味着越差的预后[8]。本研究院内延迟时间在60 min以内的患者所占的比例（35.7%）要低于美国SITS-EAST研究（38%）[9]，造成这一现状的原因可能是基层医院溶栓起步较晚，部分医务人员对于溶栓治疗的认识滞后或者不全，对出血并发症的评估过高，导致医患双方决断以及溶栓谈话等延误。本研究显示不论是通过DNT平均时间分组，亦或者通过是否超过60 min分组，到院至谈话、到院至到达病房、完成CT至用药、到院至得到化验结果时间均是院内延误的主要时间点。这提示基层医院针对急性缺血性卒中患者的静脉溶栓治疗应该注意在对急诊团队进行流程培训，尽量缩短可控制的延误时间。

表1 DNT≤60 min组与DNT＞60 min组基线特征对比

跟着指南-卒中（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG-Stroke）研究表明性别、年龄、NIHSS评分、心房颤动、卒中或TIA病史和医院的不同等因素也是影响院内延迟时间的重要因素[7]。针对前述诸多因素，国内外也在通过不断的临床研究去验证和探讨，而通过本研究也发现，高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动均可影响DNT时间。由此可见，针对各卒中危险因素的一级预防对于缩短DNT时间也至关重要。

表2 DNT≤79.5 min组与DNT＞79.5 min组基线特征对比

2014年4月8日Xian等发表在Stroke杂志上的文章提出了院前通知急诊医疗服务，快速脑成像检查并分析，迅速进行实验室检查，建立rt-PA治疗方案，rt-PA预混合，急诊科储存rt-PA等11个改进点[8]，我们可以以此为鉴，汲取适合基层医院的措施，努力改进。目前已经与各中心商议成立各自的卒中小组，并与放射科、急诊科以及药剂科等积极协商，争取能将前述诸措施均顺利执行。

本研究为立足基层医院的前瞻性、多中心研究，目前仍处于不断收集资料及不断反馈改进的过程中，存在以下不足：样本量较少，有待进一步病例收集及统计；另外，本研究的院内延迟时间仍长于较多国外研究结果，院内延迟时间达到指南要求（60 min以内）比例仍然较少。国外不乏成功的先进模式，比如芬兰的赫尔辛基模式中位DNT 20 min，DNT低于60 min占96%[10]、美国的价值分析（value stream analysis，VSA）模式中位DNT39 min，DNT低于60 min占78%[11]，目前国内不少省部级及国家级医院也已经将静脉溶栓质量管理做得风生水起，而在基层医院推广静脉溶栓的基础上做好质控工作仍任重道远。

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